26letá žena byla přijata do nemocnice kvůli horečce. V dětství jí byla diagnostikována von Willebrandova choroba a v roce 2000 podstoupila mastoplastiku. Ve věku 16 let jí byla diagnostikována bipolární porucha a 30 dní před nástupem horečky užívala escitalopram a lamotrigin. Tato léčba byla zastavena po 4 dnech horečky. Dvanáct dní před přijetím do nemocnice se u ní objevila horečka (maximální teplota 39,5 °C), astenie, nauzea, myalgie a artralgie a byla léčena cefiximem 400 mg dvakrát denně. Po třetí dávce se objevil systémový svědivý vyrážka. Poté byla léčena betamethasonem 1 mg a fenoxifenadinem 120 mg po dobu jednoho dne, 11 dní před přijetím do nemocnice. Horečka a další příznaky přetrvávaly i přes léčbu antibiotiky a kortikosteroidy. Poté byla léčena azithromycinem 500 mg dvakrát denně po dobu 3 dnů. Po přijetí do nemocnice si stěžovala na výše uvedené příznaky. Lékařské vyšetření ukázalo makulo-papulózní vyrážku na obličeji, krku, trupu a horních a dolních končetinách; tvrdé, citlivé lymfatické uzliny o průměru 2-3 cm bilaterálně na retro-nuklární, laterocervikální, inguinální a axilární oblasti; hepatomegalii. Laboratorní výsledky ukázaly eozinofilní leukocytózu (31 770/mmc; 18 % eozinofilů); zvýšení CD4 a CD8 T lymfocytů (CD4 = 3 674/mmc a CD8 = 5 759/mmc); vysoké hladiny aminotransferáz (alanin aminotransferáza [ALT] a aspartát aminotransferáza [AST] byly 19krát a 14krát vyšší než normální hodnoty); vysokou hladinu bilirubinu (2,84 mg/dL); a nízkou protrombinovou aktivitu (39 %). Markery pro virus hepatitidy A, virus hepatitidy B, virus hepatitidy C byly negativní. Imunoglobulin-M proti herpesviru I a II, viru Epstein Barr, cytomegaloviru, rubeole, adenoviru, koxackieviru, chřipkovému viru A/B, parainfluence, protilátky proti Borrelia burgdoferi, rickettsii conori, rickettsii typhi, chlamydii trachomatis, leishmanii infantum byly negativní stejně jako sérologická diagnóza podle Vidal-Wrightové. Kultivace krve, hltanu, moči, stolice a parazitologické vyšetření stolice neprokázaly infekci. Antinukleární protilátky a hormony štítné žlázy byly normální. Patologické vyšetření pravých axilárních lymfatických uzlin neprokázalo žádnou malignitu. Počet zralých T buněk a dendritických buněk (pozitivních na S-100 protein a CD 68) byl zvýšen; naopak oblasti závislé na B buňkách (pozitivní na CD 20) byly vzácné a omezené na kortex a byly přítomny některé eozinofily. Zejména byly přítomny pěnové a vodnaté buňky, jak je vidět u lymfadenopatie vyvolané inertním materiálem, jako je silikon. Vyšetření kostní dřeně bylo bez pozoruhodností a kultivace krve z kostní dřeně byla negativní. Počítačový snímek ukázal hepatomegalii a žádné jiné patologické příznaky. Dne 2. po přijetí do nemocnice, protože se pacientův celkový stav zhoršil, byl zahájen empirický léčebný režim zahrnující betamethason 8 mg i.v. a acyklovir 250 mg i.v. každých 8 hodin po dobu 8 dnů, spolu s infuzemi čerstvé zmrazené plazmy, fyziologických roztoků a inhibitorů protonových pump. Tato léčba vedla k mírnému zlepšení příznaků. Po 5 dnech léčby jsme snížili dávku steroidů z 8 mg na 3 mg i.v. během jednoho týdne. To bylo spojeno s návratem horečky a zvýšením hladin aminotransferáz a eozinofilů. Diferenciální diagnóza zahrnovala lymfoproliferativní onemocnění, autoimunitní onemocnění/vaskulitidu, infekční onemocnění a alergické reakce na léky. 11. den po přijetí do nemocnice jsme provedli vyšetření protilátek IgG a IgM proti lidskému herpesviru 6, které bylo pozitivní, a DNA lidského herpesviru 6 (real time PCR) v krvi, která byla pozitivní (8590 cp/mL). Podezřívali jsme na jedinou nemoc, která zahrnovala všechny tyto nemoci, konkrétně syndrom přecitlivělosti na léky (DIHS), také nazývaný reakce na léky s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS) syndrom, syndrom přecitlivělosti na antikonvulzivní léky (AHS) nebo pseudolymfom vyvolaný léky. Na základě diagnostických kritérií (viz níže) jsme stanovili diagnózu DIHS a předepsali prednison 50 mg/den. Čtrnáct dní po přijetí do nemocnice horečka ustoupila a došlo ke zlepšení klinických a laboratorních parametrů. Steroidní vysazování bylo velmi pomalé (5 % každé 2 týdny). Viroémie HHV-6 se stala negativní po 50 dnech léčby prednisonem. V současnosti, 18 měsíců po hospitalizaci, jsou všechny parametry normální a pacientův celkový stav je dobrý. Pro DIHS jsou nezbytné tyto prvky: (1) lék; (2) virus; a (3) jejich souhra s imunitním systémem. Mezi léky souvisejícími s DIHS patří několik antiepileptik (viz výše). V rámci DIHS však byla hlášena zkřížená senzitivita mezi antiepileptiky a tricyklickými antidepresivními látkami [] nebo mezi různými aromatickými antikonvulzivy []. S DIHS byla spojena genetická predispozice. Aromatická antikonvulziva (fenytoin, fenobarbital a karbamazepin) jsou částečně metabolizována cytochromovým systémem P-450 na reaktivní aromatický epoxid. Pacienti s DIHS mají defekt tohoto detoxifikačního systému, což naznačuje, že reaktivní metabolit nebo vysoká hladina léků hraje roli při spouštění imunitní odpovědi [,]. Příbuzní pacientů s DIHS mají tento detoxifikační defekt, a proto mohou být vystaveni zvýšenému riziku vzniku DIHS. Abnormální detoxifikace fenytoinu je považována za dědičnou autosomálně kodominantní formou [,] DIHS byl spojován s infekcí HHV-6 []. Syndrom byl také spojován s reaktivací dalších členů rodiny herpesvirusů [], lidského herpesviru 7 (HHV-7) [], EBV [] a CMV []. Herpesviry se mohou v DIHS reaktivovat v sekvenčním pořadí, jak se to děje u reakce štěpu proti hostiteli [,]. Jak se HHV-6 získává? HHV-6 infikuje téměř všechny lidi do věku 2 let. [] Většina infekcí vzniká výměnou infikované sliny během prvních let života, ačkoliv může dojít také k perinatálnímu přenosu. Nedávno bylo prokázáno, že DNA HHV-6 může být chromozomálně integrována do DNA hostitele a chromozomálně integrovaná DNA HHV-6 je považována za hlavní způsob vrozené infekce. [] To bylo prokázáno také v rámci DIHS. Je dobře známo, že virové infekce a alergie na léky jsou určujícími rysy DIHS; je však jasné, která podmínka je příčinou a která následkem? Spouštěcím mechanismem může být alergická reakce na kauzativní lék, který stimuluje T buňky. Stimulace T buněk vede k reaktivaci virového genomu herpesviru, který je v T buňkách. To by vysvětlovalo kaskádu reaktivace herpesviru v DIHS. Alternativně může být DIHS spouštěn reaktivací herpesviru, která je klinicky tichá. Virusem stimulované T buňky mohou reagovat zkříženě s lékem, což vede k rozšíření specifických T buněk. Následně může HHV-6 reaktivovat heterologní viry, jak bylo prokázáno in vitro. Časový vztah mezi nástupem terapie a nástupem DIHS (od 3 týdnů do 3 měsíců) naznačuje, že virus nehraje v syndromu primární roli. Proto upřednostňujeme primární patogenezi alergické reakce. Immunologicky mají pacienti s DIHS snížené celkové hladiny IgG, IgA a IgM a B-lymfocyty při nástupu nemoci [,], zatímco dochází k expanzi paměťových T-buněk, které reagují zkříženě jak s lékem, tak s virem. Je pozoruhodné, že test transformace lymfocytů, který se používá k diagnostice lékem specifických T-buněčných odpovědí v klinickém prostředí, je negativní v prvním týdnu po nástupu DIHS a zůstává negativní u 90 % pacientů 2 týdny po nástupu nemoci [] Test se stává pozitivním 5-7 týdnů po nástupu nemoci. Tyto výsledky mohou být způsobeny expanzí regulačních T-buněk (které potlačují proliferaci paměťových T-buněk) v počátečních fázích nemoci a jejich následným poklesem prostřednictvím apoptózy [] Několik cytokinů se během DIHS zvyšuje. Zejména hladiny TNF-alfa a IL-6, které jsou typickými zánětlivými cytokiny, jsou při DIHS před infekcí HHV-6 zvýšené [] Je zajímavé, že hladiny IL-6 se během virové infekce stanou nezjistitelnými a u většiny pacientů se po infekci opět zvýší [] Prvním příznakem DIHS je horečka, která je často vysoká (38-40 °C) a následuje svědivá, skvrnitá erytematózní makula (často s folikulární zvýrazněním), která může být spojitá. Vyrážka začíná na obličeji, horním trupu a horních končetinách. V některých případech, zejména když se nezruší léčba, dochází k těžké exfoliativní dermatitidě. Často je přítomna citlivá lymfadenopatie (omezená na krční uzliny nebo generalizovaná). Časté je postižení jater: při klinickém vyšetření se často zjistí hepatomegalie a splenomegalie. Často se hlásí oboustranné otoky slinných žláz se xerostomií. Typickým rysem DIHS je paradoxní zhoršení příznaků po vysazení léčby. Laboratorní údaje jsou užitečné při diagnostice DIHS: leukocytóza s eozinofilií a atypický nárůst počtu lymfocytů jsou častými nálezy. U pacientů s DIHS jsou zvýšené jak CD4, tak CD8 buňky. Podobně jsou u většiny pacientů zvýšené hladiny ALT a hepatitida je často bez žloutenky. Renální postižení je méně časté. Zahrnuje tubulointersticiální nefritidu a granulomatózní nekrotizující angitidu. [] Hladiny IgG, IgA a IgM v séru jsou často snížené. Dalším důležitým laboratorním nálezem je přítomnost DNA HHV-6 (metoda PCR) a IgM proti HHV-6 v séru. Úmrtnost při DIHS je 20% [] a je spojena s vyšším věkem, postižením ledvin, hepatitidou se žloutenkou a reaktivací CMV. Naproti tomu je reaktivace EBV spojena s mírnější formou onemocnění. V posledně uvedených případech je však vyšší míra rozvoje autoimunitních onemocnění, jako je diabetes mellitus 1. typu [] a autoimunitní hypotyreóza []. Tato autoimunitní onemocnění se mohou objevit i několik let po vyřešení DIHS. Komplikace jsou vzácné; zahrnují limbický encefalitida, onemocnění štítné žlázy, selhání ledvin, syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu [], rupturu sleziny [], eozinofilní kolitidu [], eozinofilní ezofagitidu [] a myokarditidu []. Nedávná zpráva popisuje případ smrtelné enterokolitidy spojené s reaktivací CMV v rámci DIHS []. Přestože jednotlivé příznaky DIHS nejsou specifické a mohou naznačovat jinou nemoc (např. lymfoproliferativní onemocnění, konjunktivitida atd.), jejich kombinace spojená s infekcí HHV-6 a souběžné užívání léku může naznačovat diagnózu. Japonská skupina vypracovala seznam kritérií pro diagnózu DIHS [,]: 1. Makulo-papulózní vyrážka se vyvinula >3 týdny po zahájení terapie omezeným počtem léků; 2. Prodloužené klinické příznaky po přerušení léčby léku; 3. Horečka (>38°C); 4. Hepatitida (ALT >100 U/L) nebo renální postižení; 5. Abnormality leukocytů (a. Leukocytóza (>11 × 109/L), b. Atypická lymfocytóza (>5%), c. Eozinofilie (1,5 × 109/L)); 6. Lymfadenopatie; 7. Reaktivace HHV-6. Přítomnost 7 kritérií je indikativní pro typickou DIHS. Přítomnost 5 kritérií je indikativní pro atypickou DIHS [,]. Reaktivace HHV-6 nebo jiných herpesvirů lze posoudit pomocí PCR nebo specifického IgM. Jelikož herpesvirusové infekce spojené s DIHS pravděpodobně představují reaktivaci z latence, většina pacientů by pravděpodobně vykazovala specifické IgM v relativně krátkém časovém období (protože sekundární T pomocná buněčná odpověď se spustí rychleji, což vede k rychlejší konverzi izotypů pro nově vzniklé cirkulující naivní B lymfocyty). Navíc je třeba poznamenat, že v průběhu DIHS dochází k dramatickému poklesu produkce imunoglobulinů []. Proto se zdá, že PCR je spolehlivějším markerem pro současnou herpesvirusovou aktivitu než specifické IgM. DIHS se léčí perorálními kortikosteroidy (1-1,5 mg/kg tělesné hmotnosti/den). Je pozoruhodné, že rychlé snižování dávky kortikosteroidů je spojeno s reaktivací syndromu [], jak se stalo u naší pacientky. Intravenózní podání imunoglobulinu a výměna plazmy byly úspěšné v případech, kdy nemoc nepodlehla léčbě kortikosteroidy. [] Intravenózní podání imunoglobulinu může působit tvorbou imunologických komplexů, které blokují Fc receptory imunoglobulinu, neutralizací autoprotilátek a kontrolou virové infekce. V některých kazuistikách byl úspěšně použit N-acetylcystein spolu s imunoglobulinem [].