5letá nesezdaná dívka afroamerického a hispánského původu byla přijata s nefrotickým syndromem včetně proteinurie v nefrotickém rozmezí (UPC > 29 mg/mg), edémem a hypoalbuminemií. Její počáteční hladina kreatininu v séru byla 654 μmol/l. Další relevantní laboratorní vyšetření v době přijetí zahrnovalo albumin 19 g/l, BUN 38 mmol/l, draslík 6 mmol/l, bikarbonát 12 mmol/l, vápník 1,7 mmol/l, fosfor 2,5 mmol/l a parathyroidní hormon 396 ng/l. Byla oligoanurická a byla zahájena hemodialýza. Ultrazvuk jejích ledvin ukázal difuzní echogenitu a ztrátu kortikomedulární diferenciace (obrázek). Její anamnéza byla významná pro opožděný vývoj a malý vzrůst. Její proteinurie se objevila v souvislosti s předchozím respiračním onemocněním, ale nebyla vyšetřena. Má normálně vypadající obličej bez dysmorfických rysů, což potvrdil genetik nemocnice. Oftalmologické vyšetření neprokázalo kataraktu ani změny na sítnici. Má normálně vypadající uši a normální sluch. Byla normokefální a neměla vyšetření shodné s GAMOS a nebyly zjištěny žádné urogenitální anomálie. Měla normální porodní anamnézu a její rodinná anamnéza nebyla významná pro renální, srdeční nebo neurologické vývojové problémy. Kromě postižení ledvin měla vývojová zpoždění s autistickými rysy; včetně zpoždění v expresivní řeči, jemné motoriky, sociální komunikace a opakovaných pohybů rukou. Měla problémy s expresivní, receptivní a pragmatickou řečí s nízkým skóre v podtestu sluchového porozumění Preschool Language Scales. Navíc během čekání na transplantaci ledvin měla dvě epizody srdečního selhání vyžadující inotropní podporu poté, co měla adekvátní dialýzu po dobu více než měsíce. Měla výrazně zvýšené hladiny B-typového natriuretického peptidu (BNP) (> 70 000 pg/mL) a její echokardiogram vykazoval systolickou a diastolickou dysfunkci (frakce ejekce dosahující až 35 %) a dilatační kardiomyopatické rysy (obrázek). Vzhledem k její prezentaci pravděpodobného dědičného nefrotického syndromu jsme poslali klinické sekvenování celého exomu (WES). WES prokázalo složenou heterozygotní mutaci v NUP93; mateřskou missense variantu (chr16:56855426 A > G) c.A575G, p. Tyr192Cys a otcovskou nonsense variantu (chr16:56868107 C > G) c.C1605G, p. Tyr535Ter (obr. ). Obě varianty jsou extrémně vzácné, pouze 6 alel p.Tyr192Cys a 1 alel p.Tyr535Ter byly dříve hlášeny ve velké populační databázi (gnomAD) s více než 246 000 chromozomy, s vyšší frekvencí p.Tyr535Ter v africké populaci (1 z 16 256). Tyto alelové frekvence jsou < 0,1 %, což jsme dříve používali jako limit pro filtrování potenciálně patogenních alel []. Umístění obou variant je v a-helixové doméně proteinu NUP93, stejně jako některé dříve hlášené patogenní mutace v Braun, et al. []. Tyrosin na pozici 192 je konzervován v celé fylogenezi a missense varianta Tyr192Cys měla vysoké predikční skóre škodlivosti podle CADD nebo SIFT. Nonsense varianta p. Tyr535Ter pravděpodobně vede k vadné struktuře proteinu buď prostřednictvím zkrácení nebo nonsense-mediovaného rozpadu mRNA. Další analýza jejího WES neidentifikovala mutace související s kardiomyopatií.