36letý pacient přišel do nemocnice v květnu 2020 v dobrém zdravotním stavu a bez osobní nebo rodinné anamnézy kouření. Pacient si stěžoval, že nádor v pravé příušní žláze, který byl nalezen před více než 3 roky, se začátkem dubna 2020 postupně zvětšil. Zvýšené zobrazení MRI pravé příušní žlázy ukázalo více lézí v pravé příušní žláze, které lze považovat za adenokarcinom (Warthinův nádor). Dne 19. května 2020 byla provedena resekce pravé příušní žlázy a částečná resekce pravé příušní žlázy (povrchová lobektomie) v celkové anestezii v naší nemocnici. Výsledky patologické konzultace z Deváté lidové nemocnice přidružené k Lékařské fakultě Univerzity Jiao Tong v Šanghaji ukázaly NUT karcinom. Patologické výsledky (): Zbarvení hematoxylinem a eosinem (HE) ukázalo, že nádorové buňky byly distribuovány v hnízdech (). Lymfocyty ve stromatu infiltrované do pásů, podobné struktuře lymfoepiteliomatoidního karcinomu (). Tvar nádorových buněk byl nepravidelný. Jejich cytoplasma byla světle eozinofilní červená a jejich jádra byla velká. Karyotyp byl abnormální. Byly vidět některé nukleoly a občas byly vidět mitotické postavy (). Výsledky imunohistochemie () (): NUT (+); AE1/AE3 (částečný +); EMA (částečný +); p63 (fokální +); CK7, CK9 a MUC-1 byly lehce vyjádřeny; F1i-1 individuální buňky (+); CD56 a Syn (–). Detekce přeskupení genů NUT (FISH – tkáň pravé příušní žlázy): Bylo detekováno přeskupení genů NUT, (). Diagnóza: T3N0M0, fáze III. 12. června 2020 PET-CT ukázalo pooperační změny v pravé příušní žláze. Hluboké ztluštění měkkých tkání pravé příušní žlázy bylo doprovázeno fokálním zvýšením příjmu FDG o průměru přibližně 1,5 cm. Po operaci pravé příušní žlázy se objevil fokální zbytkový adenokarcinom. Proto byla provedena pooperační radioterapie na oddělení radioterapie nemocnice Renji, která je přidružená k lékařské fakultě univerzity Jiao Tong v Šanghaji. Od 29. června 2020 a TP režim chemoterapie v kombinaci s cílenou léčbou cetuximabem (Abraxane 100 mg + DDP 40 mg + cetuximab 470 mg, intravenózní infuze první den jednou týdně) byl také podáván. Když pacient vyvinul po 2 kolech léčby vyrážku stupně I-II po celém těle (zvláště prominentní na kůži nosu), cílená léčba byla přerušena. Dne 17. července 2020 a 24. července 2020 pacient obdržel třetí a čtvrtý bezproblémový cyklus chemoterapie na našem oddělení. Dne 30. července 2020 MRI krku a klinické následné testy ukázaly pooperační změny v pravé příušní žláze; konkrétně byla hluboká léze pravého laloku výrazně zlepšena (méně rozsáhlá a méně omezená difúzí) ve srovnání s tím, jak vypadala 18. června 2020. Posouzení účinnosti ukázalo, že pacient dosáhl úplné odpovědi (CR) a byla provedena radioterapie se 2 souběžnými chemoterapeutickými sezeními s původním režimem (7. srpna 2020 a 14. srpna 2020). Pacient byl následně klinicky sledován. Ve 2. čtvrtletí 2021 bylo provedeno fyzické vyšetření, které odhalilo přítomnost jaterních metastáz, a bylo zvažováno provedení radiofrekvenční ablace (RFA) jaterních metastáz. V březnu 2021 pacient navštívil nemocnici Renji, aby podstoupil radiofrekvenční ablaci (RFA) jaterních metastáz. PET-CT vyšetření provedené 26. března 2021 naznačovalo, že radiofrekvenční ablace jaterních metastáz nevyčerpala metastázy v lymfatických uzlinách v oblasti hilum. Přezkum výsledků MRI jater provedený 2. dubna 2021 naznačoval malé uzliny na rozhraní segmentů S5 a S8 jater a uzliny v oblasti portálních uzlin a tyto uzliny vykazovaly známky nádorové pozitivity. Dne 15. dubna 2021 ukázaly výsledky imunohistochemického testu PD-L1 skóre pozitivity nádorových buněk (TPS) < 1 % a kombinované skóre pozitivity (CPS) < 1 (). Dne 28. dubna 2021 ukázala genetická analýza pravé příušní tkáně následující: stabilitu mikrosatelitů (MSS), zatížení nádorovými mutacemi (TMB) 4 Mut/Mb a přestavbu BRD4 exonu 13. V té době neexistovaly žádné vhodné klinické léky nebo klinické studie založené na výsledcích. Výsledky TMB naznačovaly, že pacient pravděpodobně nebude mít prospěch z léčby PD-1 nebo PD-L1 inhibitory imunitních kontrolních bodů. Dne 6. května 2021 bylo provedeno zesílení MRI horního a středního břicha ve Šanghajské východní nemocnici: (1) vícečetné metastázy v játrech, v kombinaci s anamnézou pacienta a změnou největší léze v pravém laloku po operaci, naznačovaly přítomnost metastáz. (2) V oblasti hilum a retroperitonea bylo mnoho zvětšených lymfatických uzlin a (3) chronický cholecystitida a „bahní“ kameny v žlučníku byly přítomny. Od 7. května 2021 byly dokončeny dva kurzy alternativní chemoterapie VAC+IE. Konkrétní schéma bylo následující: VAC (vindesine 3 mg iv gtt + epirubicin 135 mg iv gtt + cyclophosphamide 1.4 g iv gtt, q21d); IE (ifosfamide 2.3 g iv gtt + etoposide 0.1 g iv gtt d1-d3, q21d). Dne 28. července 2021 byly v Šanghajské východní nemocnici přezkoumány snímky posílené MRI horního břicha a posouzení účinnosti neprokázalo žádné zlepšení. Proto byl pacient doporučen k zařazení do klinického hodnocení. Výsledky vyšetření provedeného v září 2021 v Xiangya Hospital Central South University ukázaly několik uzlin a hmot v játrech a několik pozitivních lymfatických uzlin v oblasti jaterního hilu a retroperitonea. Krátký průměr větších lymfatických uzlin byl přibližně 37 mm a velikost masy v pravé přední břišní stěně byla přibližně 38 x 27 mm. Metastáza v obratli T5. Výsledky genetického testování pacienta z 28. dubna 2021 ukázaly přeskupení BRD4 exonu 13, a tak pacientovi byla od 20. září 2021 podávána 1 tableta přípravku NHWD-870HCI (inhibitor BET (BETi)) perorálně každý den. 12. října 2021 pacient přišel na naše oddělení s generalizovanou žloutenkou kůže a bělma. 15. října 2021 naše oddělení provedlo perkutánní transhepatální cholangiografickou drenáž (PTCD) ke snížení žloutenky. 19. října 2021 vyšetření ukázalo, že pacientova nemoc rychle postupuje. Několik intrahepatálních mas bylo výrazně zvětšeno a spojeno do jedné masy, s maximálním průměrem asi 102,89 mm. jedna pravá přední břišní stěna (45,15 mm), několik zvětšených lymfatických uzlin v retroperitoneu břišní dutiny s lokalizovanou invazí do slinivky břišní a destrukce kosti pátého hrudního obratle okolní měkké tkání (19,45 mm vpravo, 10,66 mm vlevo). 21. října 2021 jsme zahájili léčbu kostí kyselinou zoledronovou. 19. listopadu 2021 pacientka měla náhlou paralýzu dolních končetin a urgentní vyšetření pomocí CT naznačilo, že pacient má metastázy v hrudních obratlech 4-6 a v přilehlých měkkých tkáních, s masou měkkých tkání v okolí páteře a částí růstu do míšního kanálu, s kompresí míchy. Ve srovnání s výsledky CT z 19. října 2021 byly některé intrahepatální masy zvětšeny a spojily se do jedné masy (116,63 mm) a pravá přední břišní stěna se zvětšila na 63,15 mm, metastázy hrudních obratlů 4-6 (zvýšení na 33,81 mm vpravo a 17,59 mm vlevo). Po komunikaci a souhlasu s pacientem bylo 27. listopadu 2021 zahájeno cílené léčení nízkou dávkou lenvatinibu (4 mg qd po). Po vyloučení kontraindikací pro použití byl 3. prosince 2021 proveden první cyklus imunoterapie sintilimabem 200 mg iv gtt. Kontrastní CT byla provedena 21. prosince 2021, aby se zhodnotila účinnost. Kontrastní CT ukázala, že hmotnost v pravé přední břišní stěně byla snížena na 42,60 mm, vícečetné intrahepatální masy byly sníženy na 87,69 mm a metastázy hrudních obratlů 4-6 (19,94 mm vpravo a 11,47 mm vlevo). Léčebný účinek byl vyhodnocen jako PR (). 24. prosince 2021 byl pacient léčen druhým cyklem sintilimabem 200 mg iv gtt. Pacient obdržel celkem 6 cyklů kombinovaného režimu NHWD-870 + lenvatinib + sintilimab a onemocnění bylo stabilní. V dubnu 2022 se pacientův stav zhoršil a přestal tento režim dostávat. Dne 24. června 2022 pacient zemřel na multiorgánové selhání způsobené rozsáhlými metastázami karcinomu NUT (). Karcinom NUT je extrémně vzácný a vysoce invazivní. V současné době není jasná etiologie onemocnění a jeho vztah ke kouření nebo infekci Epstein-Barrovým virem (EBV). Přehled literatury odhalil pouze 300 případů karcinomu NUT v oblasti hlavy a krku () a pouze 15 z těchto případů bylo NUT karcinomem slinné žlázy (). Pacienti s NUT karcinomem slinné žlázy jsou ve věku od 12 do 55 let (medián věku 29 let) (). Karcinom NUT postupuje rychle a vyznačuje se vysokým stupněm maligní invaze, s mediánem přežití 6 až 9 měsíců. Osmdesát procent pacientů zemře do 1 roku po definitivní diagnóze (). Ačkoli standardní léčba karcinomu NUT v oblasti hlavy a krku nebyla stanovena, klinicky se používá multimodální léčba systémovou chemoterapií, chirurgickým zákrokem a radioterapií. Chirurgický zákrok je obecně považován za nejlepší volbu a souvisí se zlepšenou prognózou. Ve srovnání s radioterapií nebo chemoterapií může úplná chirurgická resekce výrazně zlepšit míru přežití, ale není zaručený léčebný účinek. Většina pacientů po chirurgickém zákroku stále potřebuje radioterapii nebo chemoterapii (). Zejména použití cisplatiny, paklitaxelu a alkylačních látek přineslo v klinických studiích určité výhody (). Immunoterapie je v posledních letech důležitým průlomem v léčbě rakoviny a poskytuje nové strategie pro léčbu nádorů, které prodlužují přežití pacientů. Immunkoterapie má však nízkou míru účinnosti, může trvat dlouho, než se dostaví výsledky, a může vést k závažnějším a nepříznivým reakcím. Aby se tyto nedostatky imunoterapie překonaly, lze imunoterapii kombinovat s dalšími léčbami. Strategie kombinující inhibitory imunitních kontrolních bodů s cílenou léčbou se v posledních letech staly jedněmi z nejpopulárnějších imunoterapeutických strategií. Po progresi onemocnění u naší pacientky byla zahájena léčba NHWD-870 (BETi), ale po 2 cyklech byla zaznamenána špatná účinnost. Studie ukázaly, že existují dva typy cílených látek, které se zaměřují na fúzní gen NUT-BRD4: inhibitory histonové deacetylázy (HDACis) a BETis. Ačkoli tyto dva typy cílených látek vykazují počáteční účinnost, u všech pacientů s karcinomem hlavy a krku NUT léčených HDACis nebo BETis se během léčby vyvinula rezistence na léčbu a recidiva (). NHWD-870 je nový typ BETi. Někteří výzkumníci zjistili, že NHWD-870 může zlepšit nádorové imunitní mikroprostředí a zvýšit účinnost imunoterapie blokováním interakce nádor-makrofág. Studie ukázaly, že kombinace inhibitorů imunitních kontrolních bodů a BETis může prodloužit dobu přežití zvířat s melanomem až o jeden rok (). BETis mají lepší účinek, pokud se používají v kombinaci s protilátkami proti PD-1/PD-L1 nebo jinými cílenými léky. Na základě toho jsme po 2 cyklech léčby samotným NHWD-870 léčili pacientku 2 cykly inhibitoru PD-1 v kombinaci s aomizovaným a dosáhli jsme částečné odpovědi (PR). S ohledem na nízkou účinnost samotného BETi, pacient dostával NHWD-870 + andomizovaný + inhibitor PD-1 po dobu 2 cyklů. Imunoterapie kombinovaná s cílenou terapií byla v posledních letech předmětem antitumorového výzkumu. Studie KEYNOTE-524 ukázala, že objektivní míra remise (ORR) pacientů, kteří dostávali Keytruda kombinovaný s andomizovaným (kombinace „cola“) jako první linii léčby pokročilého hepatocelulárního karcinomu (HCC), byla 46 % (). ORR pacientů, kteří dostávali inhibitor imunitního kontrolního bodu atezolizumab kombinovaný s antiangiogenním lékem bevacizumab („A+T“) jako první linii léčby neresekovatelného HCC, byla 33,2 % (). ORR pacientů, kteří dostávali sintilimab kombinovaný s bevacizumabem jako první linii léčby neresekovatelného nebo metastazujícího HCC, byla 23,4 % (). Nicméně stále není jasné, jak funguje základní patofyziologický mechanismus kombinované terapie. Některé studie ukázaly, že antiangiogenní léky mohou mít synergický účinek s inhibitory imunitního kontrolního bodu, protože mohou zlepšit imunitní mikroprostředí nádoru (). Konkrétní mechanismus, který je základem zlepšení imunitního mikroprostředí nádoru, však není jasný a o molekulárních mechanismech malých molekulových TKIs s více cíli, jako je andomizovaný, je známo málo. V květnu 2021 multidisciplinární tým z oddělení všeobecné chirurgie, gastroenterologie a infekčních chorob nemocnice Huashan přidružené k univerzitě Fudan vysvětlil mechanismus, kterým andomizovaný reguluje imunitní mikroprostředí. Během studie tým zjistil, že exprese PD-L1 se snížila u dvou pacientů s rakovinou jater, která se po krátké době po operaci vrátila, poté co užívali ranvastinib po dobu přibližně dvou měsíců. V experimentech na zvířatech a in vitro bylo potvrzeno, že andomizovaný může skutečně snižovat expresi PD-L1 v buňkách HCC (). Následné pokusy na zvířatech ukázaly, že andomizovaný snižoval expresi PD-L1 hlavně inhibicí signální dráhy FGFR4. Kromě zacílení na FGFR4 může andomizovaný inhibovat diferenciaci regulačních T buněk (Tregs), a tak blokovat inhibiční účinek Tregs na terapii monoklonálními protilátkami proti PD-1, což vede k výrazně lepším terapeutickým účinkům. Tyto výsledky nejen poskytují lepší pochopení interakce mezi cílenými léky a imunosupresivy, ale také vytvářejí pevný základ pro následnou klinickou aplikaci kombinovaných režimů s cílenými léky a imunoterapií. Ačkoli je odpověď pacientů na andomizovanou kombinaci s anti-PD-1 monoklonální protilátkou vynikající, režim má stále omezený rozsah použití a je vhodnější pro pacienty s vysokou expresí FGFR4 a infiltrací Treg. Je však zapotřebí přísnějších rozsáhlých randomizovaných kontrolovaných studií fáze III. Studie LEAP-005 zveřejněná organizací ASCO zkoumala použití andomizované kombinace s anti-PD-1 monoklonální protilátkou jako léčbu pro více nádorů. Výsledky ukázaly, že kombinace dosáhla dobrých výsledků pro více nádorů. Při použití jako pozdější linie terapie pro nemalobuněčný plicní karcinom (NSCLC) bylo ORR 33%; při použití jako druhé linie léčby pro nádory žlučových cest dosáhla míra kontroly onemocnění (DCR) 68%; a při podání pacientům s melanomem rezistentním na inhibitory PD-1 bylo OS více než 1 rok. Absolutní přehled o léčbě tohoto případu z publikovaných výsledků ukazuje, že léčba monoklonální protilátkou PD-1 v kombinaci s andomizací vykazuje pozitivní léčebný účinek v případě vícečetných nádorů. Vzhledem k tomu, že preklinické studie ukázaly, že BETis a regulátoři imunitních kontrolních bodů mají synergický účinek, protože regulují expresi imunitního kontrolního bodu ligandu PD-L1, jsme podávali NHWD-870 + andomizovanou a inhibitor PD-1. Počet klinických studií zkoumajících imunoterapii a cílenou imunoterapii se zvyšuje. Pro pacienty s BRAFv600 mutovaným, neresekovatelným nebo metastatickým melanomem schválila FDA první imunoterapii + trojitý režim léčby s dvojím cílem 30. července 2020: inhibitor PD-L1 atezolizumab + inhibitor MEK1/2 kobimetinib + inhibitor BRAF vemurafenib. Navrhujeme, aby cílená terapie v kombinaci s imunoterapií, která má dlouhodobé klinické přínosy a cílenou terapii, která má vysokou míru klinické odpovědi (imunoterapie + trojitý režim léčby s dvojím cílem), byla ideální volbou pro léčbu pacientů s vzácnými a/nebo refrakterními nádory a neohrozila bezpečnost pacientů. Při úvahách o léčebném procesu tohoto případu litujeme, že jsme znovu nezískali patologické tkáně metastáz jater pro detekci genů. Navíc v současné době je mnoho cílených přípravků, jako jsou HDACi, BETi a CDK9, stále v klinických studiích. Nedostatečný přístup k těmto nejnovějším lékům pro léčbu také omezuje možnost dalších přínosů pro tento případ.