34letý muž z indického regionu Paňdžáb, který emigroval do Kanady v roce 2010, vyvinul se u něj postupně vznikající bilaterální intenční třes, který se během 7 let zhoršoval. Původně byl diagnostikován spinocerebelární ataxie. V předchozích 2 letech zažil různé progresivní psychiatrické poruchy včetně těžké deprese, úzkosti a lability nálad. Tato konstelace symptomů byla různě diagnostikována jako deprese, bipolární porucha a bipolární afektivní porucha, pro kterou byly vyzkoušeny různé stabilizátory nálady, antidepresiva a antipsychotika s omezenými, skromnými, krátkodobými přínosy. V roce po emigraci pacient zaznamenal rychlý pokles celkové funkce, který byl poznamenán nehodou při cestě a pádem. Začal pociťovat nestabilitu chůze a nerovnováhu, strnulost, narušenou řeč, dysfagii a nakonec epizody dušení. Neuropsychiatrické příznaky se během několika měsíců zhoršily, protože pacient současně pociťoval neklid, sexuální rozpaky, agresi a společenskou nevhodnost. V létě roku 2011 se jeho rovnováha a strnulost dále zhoršily, což mu bránilo v chůzi, a tak jeho rodina požádala o další lékařské posouzení. Jeho příznaky vyvrcholily v nemocnici v červenci roku 2011, což bylo podnětem k přijetí. V době přijetí po této epizodě byl pacient na lithiu, kvetiapinu, propranololu a zopiklonu. Rodinná anamnéza pacienta neprokázala žádnou známou příbuznost a jediným významným neurologickým onemocněním byl u nyní zesnulého probanda jeho dědeček z matčiny strany, který ve věku 62 let vyvinul rychle progresivní poruchu chůze a kognitivní poruchy a zemřel přibližně 8 měsíců po nástupu příznaků s CT skenem první generace, který vykazoval „mozkovou atrofii“. Neurologické vyšetření matky probanda (věk 61 let), otce (věk 62 let) a starší sestry (věk 39 let) bylo normální, kromě mírného intenčního třesu u matky. Fyzikální vyšetření odhalilo normální vitální funkce, ale pacient byl rozrušený, s labilní náladou a sporadickými emocionálními výbuchy. Podrobné neurologické vyšetření odhalilo přítomnost dysartrie, těžké rigidity v horních i dolních končetinách, hyperreflexie v pažích a nohách, apendikulární dystonie, dysdiadochokinezie a truncal ataxie. Oftalmologické vyšetření neprokázalo Kayser-Fleischerovy prstence fundoskopicky; pacient však nemohl být umístěn na vyšetření štěrbinovou lampou kvůli těžké rigiditě a třesu. Srdeční, respirační a břišní vyšetření byla bez pozoruhodností, bez známek hepatosplenomegalie nebo ascitu. Nebyly žádné stigmata akutního nebo chronického onemocnění jater a žádná asterixis. MRI mozku odhalila generalizovanou atrofii a „velký panda znak“ na úrovni středního mozku, což je v souladu s Wilsonovou chorobou. Ultrazvuk břicha ukázal hrubý jaterní echogenicity a nepravidelné kontury s výškou 10,2 cm ve střední klíční linii, což svědčí o cirhóze. Biopsie jater potvrdila fibrózu a přemostění stupně 2–3, přičemž barvení Orceinem bylo negativní na depozici mědi (bez přímého biochemického měření). Kompletní biochemické a patologické vyšetření bylo negativní na virovou hepatitidu, alfa-1 antitrypsinovou chorobu, hemochromatózu a autoimunitní hepatitidu. ECHO-kardiogram ukázal normální ejekční frakci bez hypertrofie nebo abnormální depozice. Běžné biochemické vyšetření krve a moči bylo v normálních mezích, včetně kompletního krevního obrazu, rozšířeného elektrolytového panelu a testů renálních funkcí. Jaterní enzymy byly normální, stejně jako testy syntetických jaterních funkcí. Testy metabolismu mědi ukázaly výrazně nízkou hladinu sérového ceruloplasminu 0,05 (normální > 0,21 g/l), nízkou hladinu mědi v séru 3,4 (normální > 11 μmol/l) a vysokou 24hodinovou hladinu mědi v moči 1,8 (normální < 0,6 μmol/24 h). Pacient byl poté léčen standardní chelatační terapií a suplementací zinku. Zpočátku byl léčen penicilaminem, ale zažil běžně popisované nežádoucí účinky ve formě závažného neurologického zhoršení a horečky, což vyžadovalo změnu na trientén, který stále užívá spolu se zinkem. Hodnota mědi v jeho 24hodinovém vzorku moči se po 3 týdnech chelatační terapie zvýšila desetkrát na 17,7 μmol. Psychiatrické problémy pacienta se z velké části vyřešily, ale on zůstal na výše uvedených psychotropních lécích. Dosáhl malého zlepšení z hlediska obnovy neurologických funkcí, ale zůstává němý, upoutaný na kolečkové křeslo a dystonický, navzdory mírnému kognitivnímu zlepšení, které bylo zjištěno rok po zahájení léčby. Na základě pacientovy anamnézy závažné progresivní neurologické poruchy s příznaky/znaky bazálních ganglií, ataxie a závažného psychiatrického onemocnění v anamnéze byly zvažovány diagnózy WD nebo genetického prionového onemocnění a byla vyžádána analýza DNA sekvence ATP7B a PRNP. Analýza genu ATP7B byla provedena v laboratoři genetických služeb University of Chicago v Chicagu, Illinois, pomocí Sangerovy sekvence všech kódovacích exonů a hranic intronů/exonů (referenční sekvence: GenBank NM_000053, varianta transkriptu 1). Sangerova sekvence jediného kódovacího exonu (exon 2) genu PRNP byla provedena v kanadském systému dohledu nad Creutzfeldt-Jakobovou chorobou, Kanadská agentura pro veřejné zdraví (referenční sekvence: GenBank M13899). Sekvenování DNA odhalilo, že pacient byl složený heterozygot pro dvě různé varianty sekvence ATP7B (c.2165dupT; c.4039G > A). Jeho gen PRNP postrádal známé patogenní varianty sekvence, ale byl heterozygot pro non-synonymní variantu sekvence (c.160G > A, p.Gly54Ser), stejně jako homozygot (ATG/ATG) pro běžný, non-patogenní jednonukleotidový polymorfismus (c.385A > G, p.Met129Val) v kodonu 129. Rodinná studie (obrázek ) odhalila, že rodiče probanda byli nositeli jedné ze dvou různých mutací ATP7B (c.2165dupT u otce a c.4039G > A u matky). Matka probanda byla nositelem varianty PRNP c.160G > A a byla heterozygotní ATG/GTG (Met/Val) v kodonu 129, zatímco otec neprojevil mutaci PRNP c.160G > A a byl homozygotní ATG/ATG (Met + Met) v kodonu 129. Sestra probanda byla zjištěna jako složený heterozygot pro stejné dvě varianty ATP7B, které nese její bratr, přičemž chyběla varianta c.160G > A a byla heterozygotní ATG/GTG (Met + Val) v kodonu 129 PRNP. Nicméně, i přes projev klasického biochemického fenotypu Wilsonovy choroby s nízkou hladinou mědi v séru 2,1 μmol/L, nízkou hladinou ceruloplasminu 0,12 g/L a vysokou 24hodinovou hladinou mědi v moči 1,1 μmol (normální hodnoty jako výše), byla asymptomatická s normálním MRI a neurologickým vyšetřením.