Es va derivar una nena de 14 anys per a avaluar l'amenorrea primària i el desenvolupament puberal absent. És la més gran de quatre infants nascuts de pares consanguinis (cosins germans) d'origen palestí. No hi va haver problemes perinatals ni antecedents mèdics significatius. Un germà matern havia fet la transició de dona a home quan era adolescent; no hi havia més informació mèdica disponible sobre aquest membre de la família. En l'examen, la nostra pacient es va presentar com una femella fenotípica. Tenia una alçada de 154,5 cm (10-25è percentil), pesava 51 kg (50è percentil) i era normotensa. No hi havia trets dismòrfics. Els exàmens cardiovasculars, respiratoris i abdominals no van ser destacables. Tenia un desenvolupament mamari de l'estadi 1 de Tanner; el borrissol púbic era de l'estadi 2 de Tanner. L'examen genital va demostrar uns llavis ben formats, una obertura vaginal normal i no hi havia gònades palpables. Hi havia una prominent estructura clitoro-fàl·lica. L'avaluació va demostrar baixos nivells d'estradiol amb elevades gonadotropines (estradiol 84 pmol/L, hormona estimulant del fol·licle 76 IU/L, hormona luteïnitzant 37 IU/L); això es va confirmar en una prova repetida un mes després. La testosterona era 0.6 nmol/L. La urea i els electròlits, el calci i la glucosa en dejú eren normals. El cariotip va revelar 46, XY. En l'ecografia pèlvica no es van identificar estructures müllerians o gònades i no hi va haver lesions massives preocupants. En la prova d'estimulació de gonadotropina coriònica humana (HCG), la testosterona basal era 1.0 nmol/L i dihidrotestosterona (DHT) 0.2 nmol/L; la testosterona post HCG era 0.9 nmol/L i DHT 0.2 nmol/L. La cortisol basal era 200 nmol/L amb cortisol 670 i després 730 nmol/L, 30 i 60 min després de 250 mcg de Synacthen. El diagnòstic d'un genotip masculí va ser difícil per a la família. Això es va complicar encara més perquè inicialment els pares no van revelar el diagnòstic a la pacient. La mare de la pacient estava preocupada per la identitat de gènere i l'assignació, especialment a la vista de la història del seu germà. En última instància, es va informar la pacient del resultat del cariotip després d'una revisió multidisciplinària i assessorament parental. Es va fer un examen sota anestèsia, una laparoscòpia, una cistovaginoscòpia i es van fer biòpsies gonadals. Es va observar una vagina sense sortida, d'aproximadament 6 cm de llarg des de l'introit. No hi havia coll uterí, úter, trompes de Fal·lopi o vasa. Hi havia dues petites gònades anormals amb una estructura epididimal sense sortida que les flanquejava, es va observar que la pacient no havia demostrat un descontentament de gènere generalitzat, tot i que periòdicament expressava pensaments sobre els avantatges culturals de ser home. La pacient va reconèixer sentir-se aclaparada i confusa quan se li van comunicar els resultats de la investigació. El psiquiatre que va revisar el cas va concloure que la pacient s'identificava com a dona. Uns catorze mesos després de la presentació, la pacient va expressar el seu desig de procedir amb la teràpia de reemplaçament d'estrògens. El nostre pacient tenia l'ADN recollit sota un protocol de recerca que examinava la genètica molecular de la determinació del sexe i el desenvolupament gonadal utilitzant un panell de gens DSD dirigit per MPS com es descriu per Eggers et al. []; es va obtenir el consentiment del pacient i de la seva mare per a aquesta anàlisi genètica. Dels 64 gens DSD de diagnòstic i 927 candidats de recerca coberts en aquest panell, el nostre pacient tenia una única variant rara no sinònima. Es tractava d'una nova mutació homozigòtica sense sentit en l'exó 2 de DHH (DHH:NM_021044:exon2:c.G491C:p.R164P). Això es va confirmar en la seqüenciació de Sanger utilitzant els encebadors gccggaataacaaagaatcaac i ggcaacagtactactgcagactc. La mare del pacient era una portadora heterozigòtica; altres membres de la família no s'han provat. Es va predir que aquesta mutació era probablement perjudicial per PolyPhen (puntuació 1.0) [], deletèria per SIFT (puntuació 0.0) [], i perjudicial per FATHMM (puntuació − 6.31) []; a més, aquesta variant no és present a les bases de dades ExAC [], 1000 Genomes Project [], i NHLBI GO Exome Sequencing Project [], que donen suport al suposat efecte perjudicial de la mutació. Generem un model de proteïna tridimensional de DHH usant SWISS-MODEL (ID de plantilla 3n1g.1.A) [] i usem HOPE [] per a analitzar els efectes estructurals i funcionals de la mutació. HOPE va revelar que el residu mutat es troba en una posició molt conservada i se solapa amb tres dominis funcionals: proteïna Hedgehog (InterPro IPR001657), Hedgehog, domini de senyalització N-terminal (InterPro IPR000320), i domini de senyalització Hedgehog/domini d'unió a zinc de peptidasa Dd (InterPro IPR009045). La diferència en la càrrega i la mida d'aminoàcid entre l'aminoàcid salvatge i el mutant probablement resulta en la pèrdua d'interaccions amb altres molècules. Després de la seva avaluació psiquiàtrica, la nostra pacient va començar a prendre estrogen transdèrmic en dosis gradualment creixents. En el seguiment als dotze mesos després de l'inici de l'estrogen, els pits havien augmentat de mida i estaven en l'estadi 3 de Tanner. Estava satisfeta amb el progrés de la inducció puberal i va acceptar una nova escalada en la dosi d'estrogen. Ja no expressava confusió de gènere. Després de trobar una mutació DHH homozigòtica, es va avaluar específicament el nostre pacient considerant la possibilitat d'una neuropatia perifèrica. No hi havia antecedents que suggerissin un deteriorament neurològic i l'examen neurològic clínic (nervis cranials, marxa, coordinació, to, força, reflexos tendinosos profunds, tacte, vibració i sensació de posició articular) era normal. Els estudis de conducció nerviosa limitada, inclosa la resposta motora, sensorial i d'ona F del nervi mitjà esquerre, així com l'estudi del potencial somatosensorial de l'extremitat superior dreta amb estimulació del nervi mitjà al canell, eren normals. A la família del nostre pacient se li va oferir la derivació a assessorament genètic, però fins ara ho han rebutjat.