El nen de 7 anys actual era el tercer fill de pares sans no emparentats. Va néixer a les 38 setmanes de gestació amb un pes de 3.376 g. No es va observar asfíxia ni altres esdeveniments perinatals. Va ser capaç de controlar el cap als 5 mesos, es va asseure de manera independent als 8 mesos i va començar a caminar als 14 mesos. Quan es va infectar amb grip a l'any i 5 mesos d'edat, es va desenvolupar hipotonia generalitzada i paràlisi flàccida ràpidament en unes poques hores el segon dia de la malaltia. Quan va ser portat en ambulància a l'hospital, la seva respiració i el seu ritme cardíac es van mantenir inalterats, però tots els seus moviments oculars, bucals, de les extremitats i del tronc van desaparèixer. Tots dos ulls es van mantenir oberts, però no es van fer respostes verbals o no verbals a estímuls externs. Els moviments oculars ràpids i oculogírics en direccions aleatòries també van ser signes prominents d'admissió. La hipotonia muscular va ser notable, mentre que els reflexos tendinosos profunds van estar absents. Es va excloure la hipoglucèmia, l'acidosi i els electròlits desequilibrats basant-se en les troballes de les anàlisis de gasos en sang, recomptes de cèl·lules sanguínies i química sèrica. La ressonància magnètica del cervell (MRI) no va mostrar lesions parenquimatoses o atròfia. La tomografia per emissió de fotó únic va detectar la lateralitat en la perfusió sanguínia cerebral el dia 22 de l'admissió. L'electroencefalograma (EEG) no va mostrar ones lentes d'alta tensió, descàrregues epileptiformes o altres signes d'encefalopatia. A partir de la tercera setmana d'admissió, va començar a mostrar moviments voluntaris a la boca i les mans. Alhora, van aparèixer moviments coreoatètics a les extremitats superiors i inferiors i van continuar durant més de 6 anys, fins al present. En conseqüència, la seva força muscular es va recuperar lentament en 2-3 mesos després de l'inici, però mai va tornar a la condició prèvia. Els moviments oculars ràpids i aleatoris es van millorar substancialment en un mes i van desaparèixer als 5 anys. No hi va haver signes d'atàxia cerebel·lar durant l'admissió inicial i després. Va experimentar tres episodis d'atacs recurrents amb paràlisi flàccida durant malalties febrils als 1,9, 3,3 i 5,7 anys (arxiu addicional: Figura S1). En cada episodi, els moviments involuntaris van desaparèixer mentre que la paràlisi generalitzada va persistir durant unes quantes setmanes. Els estudis d'electroencefalograma (EEG) i MRI no van mostrar signes d'encefalopatia o neurodegeneració (dades no mostrades). Va tenir anúria ocasional sense signes de paràlisi o febre, però les seves funcions vesicorectals es van avaluar com a normals. En l'actualitat, no pot mantenir-se dret ni caminar sol, i la seva activitat diària és limitada perquè fa servir una cadira de rodes. La seva habilitat verbal es veu greument afectada per la disàrtria, però pot compondre oracions i fer càlculs d'un sol dígit usant una pantalla tàctil i un teclat. Per tant, la seva percepció del llenguatge, les habilitats socials i altres funcions cognitives es van considerar mínimament afectades. No ha tingut episodis arrítmics ni ha mostrat cap característica anormal en l'electrocardiografia. Després de filtrar les variacions polimòrfiques del conjunt de dades WES, hem identificat dues mutacions de novo a les regions codificants d'ATP1A3 (c.2266C > T:p.R756C) i TOM1L1 (p.Gly4Alafs*16) i una deleció intronic a C3 (c.1976-22_20TCTdel). Totes aquestes mutacions s'han validat pel mètode Sanger. Hem considerat que la mutació de novo sense sentit d'ATP1A3 era probablement patogènica en aquest cas, mentre que els efectes de les altres dues mutacions encara s'han de determinar. La seqüència variant d'ATP1A3 codifica la proteïna amb una substitució d'aminoàcid d'Arg756 amb Cys. El residu d'aminoàcid es troba dins d'una seqüència conservada entre espècies i es va predir que era perjudicial amb els programes Polyphen-2 (), Sift () i Mutation Taster () (arxiu addicional: Taula S5). A més, hem verificat que aquesta mutació era absent en més de 500 individus sans. En tota l'estructura proteica d'ATP1A3 (), el residu d'Arg756 es troba a prop de la unió del bucle citoplasmàtic més gran i el cinquè domini transmembrana La mutació p.R756H, prèviament notificada, provoca fenotips atípics de RPD []. Recentment, s'ha demostrat que un altre cas que duia una mutació p.R756C de novo té unes característiques clíniques similars al cas actual [] Per a comparar els espectres fenotípics dels trastorns associats a l'ATP1A3, hem resumit les característiques clíniques dels casos notificats i les de l'AHC, RDP i CAPOS (Taula). Els tres casos que duien mutacions de p.Arg756 a Cys o His compartien els símptomes principals de l'encefalopatia recurrent i la paràlisi aguda seguida d'una hipotonia prolongada, distonia i coreoatetois. També hem verificat que aquests casos presentaven els fenotips mixtos de l'AHC, RDP i CAPOS. Estudis anteriors suggerien que les mutacions que causen RDP estaven associades amb l'expressió inestable de les proteïnes ATP1A3 mutants en cèl·lules cultivades. Per tant, vam investigar si la mutació p.R756C d'ATP1A3 es podria expressar a un nivell inferior en cèl·lules HEK293T que en el tipus salvatge i la proteïna mutant típica que causa AHC (p.D801N). La transferència Western va mostrar que les proteïnes ATP1A3 de tipus salvatge i les dues mutants (p.D801 i p.R756C) s'expressaven a nivells comparables (Fig.