Una japonesa d'uns cinquanta anys es va sotmetre a una resecció quirúrgica per un tumor que va aparèixer al retroperitoneu esquerre. La tomografia computada (TC) preoperatòria i la tomografia per emissió de positrons (PET)-TC, així com les troballes intraoperatòries, no van mostrar metàstasi a distància, ni disseminació peritoneal evident, ni invasió de l'úter o els ovaris (Informació complementària). Histològicament, el tumor es va identificar com un leiomiosarcoma de 12 cm × 11 cm. Es va tractar amb quimioteràpia postoperatòria amb 6 cicles de doxorubicina, seguits de quimioteràpia amb pazopanib durant 8 mesos. Durant el període de seguiment observacional, els estudis d'imatge van indicar una recurrència peritoneal. Tot i que es va reiniciar ràpidament la quimioteràpia amb pazopanib, la massa tumoral va acabar creixent fins a esdevenir un tumor evident al peritoneu. Es va sotmetre a una cirurgia de debulking dues vegades per tumors peritoneals, però els tumors van reaparèixer. Es va sotmetre a quimioteràpia amb gemcitabina i docetaxel, que es va interrompre a causa de l'aparició de pneumònia intersticial. Es va dur a terme un perfil genòmic del càncer per cercar estratègies de tractament compatibles amb el genoma en la pràctica clínica diària de la medicina de precisió del càncer. Es va derivar a la pacient a nosaltres per a assessorament genètic i interpretació de la variant d'empalmament de RAD51D, que es va detectar originalment en l'anàlisi del perfil del genoma del tumor. No tenia antecedents familiars de càncers relacionats amb RAD51 ni altres tipus de neoplàsies, inclòs el sarcoma. En els estudis immunohistoquímics realitzats a l'Hospital Mita, adjunt a la Universitat Internacional de Salut i Benestar del Japó, es va demostrar que les cèl·lules tumorals eren feblement positives per a l'actina de múscul llis alfa i la desmina. Aquestes troballes són consistents amb un diagnòstic de leiomiosarcoma, equivalent al grau histològic 1 segons el sistema de classificació de sarcoma de la Federació Francesa de Centres de Càncer (FNCLCC) []. A través de l'anàlisi del perfil genòmic de les mostres tumorals del pacient, que contenien 324 gens, mitjançant el panell oncològic FoundationOne CDx® (Foundation Medicine Inc., MA, EUA), es van detectar dues variants patogèniques en RAD51D (variant d'empalmament) i TP53 (variant sense sentit) i amplificacions intermèdies de quatre gens (Taula). Basant-se en les recomanacions del panell d'experts, que és un consell de tumors que ofereix interpretacions moleculars i clíniques i suggeriments per als resultats de les proves del panell oncològic, la pacient va rebre assessorament genètic i, posteriorment, es va sotmetre a anàlisi de la línia germinal per a RAD51D c.904-2A > T [NM_002878]. Es va detectar la mateixa variant d'empalmament de RAD51D en l'anàlisi de l'ADN extret de limfòcits mitjançant seqüenciació directa de l'ADN usant electroforesi capil·lar i detecció de fluorescència (tècnica i aplicació de seqüenciació de Sanger), que es va dur a terme en un laboratori acreditat per la Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA). Després d'un assessorament genètic extens basat en els resultats obtinguts de les proves de la línia germinal, les seves dues filles, mostrades com IV-1 i IV-2, també es van sotmetre a proves genètiques predictives, i ambdues van ser positives per a la variant, NetGene2, Splice Site Prediction by Neural Network (NNSplice) i Alternative Splice Site Predictor (ASSP) per analitzar els possibles efectes de la variant RAD51D c.904-2A > T [NM_002878]. Les quatre eines van predir que la variant RAD51D atenuava l'aromatització normal i produïa una forma més curta de la proteïna RAD51D (Taula i). A més, l'anàlisi cBROCA, una anàlisi experimental per a l'ARN com es mostra per Casadei et al. [], també va predir que aquesta alteració debilitaria el lloc d'acceptor d'entroncament natiu i crearia o enfortiria nous llocs d'acceptor d'entroncament alternatius, cosa que donaria lloc a formes més curtes de la proteïna RAD51D. En conjunt, aquestes anàlisis computacionals suggereixen que una alteració d'un sol nucleòtid a l'intró 9 de RAD51D c.904-2A > T [NM_002878] atenua l'aromatització normal de l'ARNm de RAD51D, cosa que dóna lloc a la producció d'una forma més curta de la proteïna RAD51D (un producte representatiu truncat es mostra a les Fig. c i d). Tot i que no hi ha dominis de consens específics a l'intró 10, que s'escurça per l'atenuació de l'entroncament, els fenotips agressivament malignes observats en aquest cas serien evidència de la variant de pèrdua de funció de RAD51D c.904-2A > T [NM_002878] com a nova variant de pèrdua de funció implicada en la formació i/o progressió de tumors malignes. Segons la base de dades ClinVar (Variation ID: 472631) (, accedida l'agost de 2021), la significació clínica de RAD51D c.904-2A > T [NM_002878] és probablement patogènica o incerta, la qual cosa significa que la seva significació clínica encara no s'ha determinat i és objecte de debat en la interpretació. Les freqüències al·lèliques de RAD51D c.904-2A > T (NM_002878) en la població general eren 6.60 × 10− 4 (ToMMo 8.3KJPN) i 4.13 × 10− 4 (HGVD ver2.3, dbSNP rsID: 1403784434) en els japonesos i 3.98 × 10− 6 en la població global, la qual cosa suggereix que la variant d'empalmament RAD51D c.904-2A > T [NM_002878] era extremadament rara en la població global així com al Japó, la qual cosa pot indicar potencialment que és una variant patogènica (Taula).