Aquí descrivim el cas d'una dona de 25 anys (pes corporal, 43 kg) que va prendre intencionadament una sobredosi de 5,9 g de cafeïna (dosi clínica habitual, 0,2-0,9 g/dia) com a intent de suïcidi i va ser ingressada d'urgència al Centre Mèdic de Kyoto. La pacient, que tenia un historial de depressió neuròtica, pot haver pres simultàniament lorazepam, quetiapina, risperidona i trazodona (dosi desconegudes). Els resultats de laboratori clínic d'aquest cas es mostren a la taula. La pacient va donar el consentiment informat per escrit per participar en aquest estudi i per a la seva publicació. El Comitè d'Ètica del Centre Mèdic de Kyoto va aprovar aquest estudi (18-018). En arribar, el nivell de consciència del pacient, avaluat usant l'Escala de Coma de Glasgow, era d'ulls 3, verbal 5, i motor 6 (E3V5M6) amb una taxa de respiració de 16 respiracions/min, una temperatura corporal de 36.6 °C, una pressió arterial de 113/72 mmHg, una taxa cardíaca de 83 bpm, i una prolongació del QT en l'electrocardiograma amb un QTc de 491 ms. Les dades de laboratori van mostrar hipocalèmia, hiperglucèmia, i hiperlactatèmia. Al pacient se li va infondre una solució de bicarbonat de Ringer i clorur de potassi, però no se li va administrar carbó activat i no es va sotmetre a diàlisi artificial. 24 hores després de l'admissió, el nivell de consciència del pacient havia millorat a E4V5M6 amb una reducció del QTc de < 430 ms. El pacient va rebutjar un examen endoscòpic per sospita d'úlcera esofàgica com a resultat de la ingesta de cafeïna; en conseqüència, es va administrar lansoprazol. El pacient va ser donat d'alta el tercer dia d'hospitalització després que els signes vitals anormals s'haguessin normalitzat. Vam mesurar les concentracions plasmàtiques de cafeïna i el seu metabòlit primari paraxantina, així com els altres medicaments, i també vam generar els perfils de concentració PBPK modelats de cafeïna i el seu metabòlit per al pacient actual després d'una sobredosi autoadministrada de cafeïna oral (5,9 g); els resultats es mostren a la figura. Es van recollir mostres de plasma congelades del pacient després de la sobredosi i es van analitzar farmacocinèticament. Després de la desproteinització amb tres volums de metanol, es van quantificar les concentracions plasmàtiques de cafeïna i paraxantina mitjançant cromatografia líquida utilitzant un programa d'elució en gradient seguit d'espectrometria de masses en tàndem [] segons els mètodes prèviament descrits [] amb lleugeres modificacions. Es va fer servir un analitzador de masses en tàndem API4000 (AB Sciex, Framingham, MA, EUA) en mode d'ionització per electrospray positiu i es va acoblar directament a un sistema Shimadzu LC-20 AD equipat amb una columna d'octadecilsilà (C18) (XBridge, 3,5 μm, 2,1 mm x 150 mm, Waters, Milford, MA, EUA). Les condicions de cromatografia líquida per a la cafeïna i la paraxantina eren les següents: el dissolvent A era àcid fòrmic al 0,1% en aigua, i el dissolvent B era àcid fòrmic al 0,1% en metanol. Es va fer servir el següent programa de gradient a un cabal de 0,20 ml/min: 0-1 min, retenció al 5% B; 1,1-17 min, gradient lineal del 5% B al 100% B (v/v); 17,1-21 min, retenció al 100% B; i 21,1-24 min, retenció al 5% B. La temperatura de la columna es va mantenir a 40 °C. Es van injectar mostres preparades (2,0 μL) amb un autoinjector. Es van quantificar la cafeïna i la paraxantina utilitzant les transicions m/z 195 → 138 i 181 → 124, respectivament, amb 13C-cafeïna com a estàndard intern (m/z 198 → 140). En aquestes condicions, els nivells de cafeïna i paraxantina en plasma eren mesurables a concentracions ≥10 ng/mL i detectables a concentracions ≥1,0 ng/mL. La variabilitat inter- i intraassaig per a les determinacions de cafeïna i paraxantina estaven dins del 15% dels coeficients de variació. Es va comprar cafeïna i paraxantina autèntiques a Fujifilm Wako Pure Chemicals, Osaka, Japó, i es va obtenir 13C-cafeïna de Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, EUA. Les concentracions plasmàtiques de quetiapina, trazodona i risperidona, que es van ingerir simultàniament amb la cafeïna, també es van determinar com es va descriure prèviament []. La Figura B mostra les concentracions plasmàtiques mesurades de cafeïna i el seu metabòlit primari paraxantina, juntament amb els perfils de concentració modelats PBPK del fàrmac, que es va autoadministrar en una sobredosi oral única en el cas actual. Les concentracions plasmàtiques de cafeïna i paraxantina van ser de 100 i 7,3 μg/mL, 81 i 9,9 μg/mL, 63 i 12 μg/mL, i 21 i 14 μg/mL a les 12, 20, 30, i 56 h, respectivament, després d'una sobredosi oral de 5900 mg. Els mesuraments dels medicaments coadministrats simultàniament van revelar un nivell de quetiapina en plasma de 10 ng/mL 12 h després de l'administració, amb traces detectables (≥0.10 ng/mL) a les 20-56 h, possiblement després d'una dosi aproximadament normal de 25 mg de quetiapina []. Els nivells de trazodona en plasma de 50 i 17 ng/mL a les 12 i 20 h, respectivament, després de l'administració també es van determinar, amb traces detectables (≥0.10 ng/mL) a les 30 i 56 h, possiblement després d'una dosi aproximadament normal de 50 mg de trazodona [], segons el nostre sistema de simulació anterior [, ]. De la mateixa manera, es van trobar traces detectables de risperidona (~ 0.10 ng/mL) en plasma, però la concentració no es va poder determinar (dades no mostrades). Una prova d'orina ràpida per a la detecció de benzodiazepines (Triage DOA, Sysmex, Kobe, Japó) va mostrar un nivell de fals positiu marginal en aquest cas. També informem dels perfils de concentració en plasma de cafeïna i paraxantina generats mitjançant model PBPK. Basant-nos en les concentracions de cafeïna en sang humana de voluntaris sans que van rebre tractament oral amb una dosi terapèutica normal [,, ] es va establir un model PBPK simplificat de cafeïna consistent en compartiments intestinals, hepàtics, renals i centrals, tal com s'ha descrit anteriorment [,, ]. Els valors inicials per a la fracció absorbida × disponibilitat intestinal (F·F) i l'aclariment hepàtic (CLh) es van estimar a partir de les constants d'eliminació en models empírics d'un compartiment. La constant de la taxa d'absorció (ka), el volum de la circulació sistèmica (V1) i els valors de l'aclariment intrínsec hepàtic (CLh,int) amb desviacions estàndards (com a paràmetres per als models PBPK) es van determinar mitjançant ajust utilitzant anàlisis de regressió no lineal; aquests paràmetres finals es mostren a la Taula. El sistema resultant d'equacions diferencials es va resoldre per a obtenir les concentracions de cafeïna i el seu metabòlit (indicat amb subíndex m) per al pacient amb sobredosi en l'estudi actual: on Xg, Ch, Cr, i Cb són la quantitat de compost en el compartiment intestinal i les concentracions de substrats hepàtics, renals, i sanguinis, respectivament. V i Vr són els volums hepàtic (1.5 L) i renal (0.28 L), i Qh/Qr són les taxes de flux sanguini de la circulació sistèmica als compartiments hepàtics/renals (96.6 L/h). Una simulació de model PBPK completa de cafeïna també es va realitzar amb paràmetres fisicoquímics específics de cafeïna usant la versió 20 del simulador Simcyp (Certara UK, Simcyp Division, Sheffield, UK) seguint els paràmetres de població modificats descrits recentment [].