L'any 1997, una dona de 20 anys va ser ingressada a l'hospital a causa d'insuficiència renal i síndrome nefròtica. Presentava edema de les extremitats inferiors i tensió arterial alta, però no hi havia manifestacions articulars o cutànies. L'anàlisi de laboratori va mostrar creatinina sèrica 1.9 mg/dl, albúmina sèrica 2.2 g/dl i proteïnúria 4.7 g/24 h amb hematúria. Els nivells de C3 i C4 es van reduir (12.2 i 5.9 mg/dl, respectivament), els autoanticossos antinuclears i anti-DNA van ser positius. Els altres autoanticossos, inclosos els anti-GBM i C3NeF, van ser negatius. Una biòpsia renal va mostrar afectació glomerular generalitzada i difusa, hipercel·lularitat endocapil·lar amb oclusió luminal i trombes hialins. Es va observar proliferació mesangial moderada a més d'infiltrat inflamatori agut. Es van observar dipòsits subendotelials amb imatges de bucle de filferro. En la immunofluorescència directa, es van observar dipòsits irregulars de C3, C1q, IgM, IgG i IgA a les parets capil·lars i mesangis. Es va diagnosticar a la pacient amb glomerulonefritis activa, difusa, global, proliferativa, glomerulonefritis de lupus de classe IV-G. Va ser tractada amb esteroides intravenosos més prednisona oral amb reducció progressiva, i polsos de ciclofosfamida durant un any, amb ajustos de la dosi. La funció renal va millorar gradualment, i un any després de l'hospitalització, la pacient va presentar una remissió completa i es va aturar el tractament. Va romandre en remissió completa clínica i analítica durant cinc anys, amb l'excepció dels nivells de C3 que van romandre per sota del rang normal. L'any 2003 va ser hospitalitzada de nou amb insuficiència renal i síndrome nefròtica, amb proteïnúria 5.9 g/24 h, creatinina sèrica 2.2 mg/dl, C3 10.3 i C4 1.8 mg/dl. Una nova biòpsia renal va mostrar troballes similars a l'anterior, amb signes d'activitat crònica. Va recuperar la funció renal en 5 mesos rebent un règim de tractament anàleg al que va rebre inicialment, amb una proteïnúria negativa i uns paràmetres analítics normalitzats amb l'única excepció dels nivells de C3 (l'evolució durant 7 anys es mostra a la Figura B). Així, es van mesurar els nivells de C3 en els membres de la seva família que encara viuen, i es va trobar que la seva mare també tenia els nivells de C3 reduïts. L'any 2013, amb el consentiment informat, es va estudiar la pacient per a intentar caracteritzar possibles alteracions en la via alternativa del complement (AP), cercant mutacions o autoanticossos que causessin aquests nivells baixos de C3 en el sèrum (els mètodes es descriuen al fitxer addicional: Mètodes). L'estudi genètic va revelar que la pacient i la seva mare portaven una mutació en l'heterozigosi de l'exó 2 del gen C3 (c.131_146del; p.Leu44Argfs*19). Aquesta mutació genera una aturada prematura i es creu que genera una proteïna truncada no funcional. A més de la mutació, es van detectar autoanticossos contra C3, el factor B del complement (FB), la properdina i el factor I (FI) en el sèrum de la pacient, però no en el de la seva mare. Es van recuperar mostres de sèrum en sèrie i es van testar els autoanticossos de manera retrospectiva durant un període de 16 anys. Es van detectar autoanticossos a FI, C3, FB i Properdin en gairebé totes les mostres estudiades de pacients, així com nivells significatius de complexos circulants d'IgG amb FB i Properdin (arxiu addicional). Durant la seva segona hospitalització, els autoanticossos van esdevenir indetectables i van romandre així durant almenys 4 mesos, probablement com a efecte de la reducció dels nivells d'IgG (440 mg/dl) a causa de l'elevada proteïnúria i el tractament immunosupressiu rebut. Després d'això, els autoanticossos van assolir títols elevats de nou, però no es va produir cap recaiguda, amb només dosis baixes d'hidroxicloroquina com a tractament. Tot i que la pacient tenia la mateixa mutació que la seva mare, els seus nivells de C3 sempre van ser inferiors als d'aquesta, per la qual cosa es van dur a terme estudis funcionals per a determinar si els autoanticossos contra les proteïnes AP eren responsables d'aquesta reducció addicional de C3. Els assajos es van dissenyar per avaluar la capacitat d'aquests anticossos per activar l'AP, tant en fase líquida com en superfícies. En els assajos hemolítics AP-50, les IgG purificades del pacient van reduir dràsticament la lisi quan es van preincubar amb NHS, però la lisi es va restaurar quan es va afegir més NHS juntament amb eritròcits de conill. Aquesta restauració es va correlacionar amb l'activació de l'AP en la fase líquida, com es va observar per la reducció de C3 quan es va mesurar per nefelometria després de la incubació de NHS amb IgG del pacient. Les mesures nefelomètriques de C3 i C4 van revelar que els autoanticossos van causar una reducció del 10% en C3, mentre que mantenien els nivells normals de C4 per NHS. Les IgG purificades de sèrum humà normal combinat no van tenir efecte en les mesures de C3 i C4 (dades no mostrades). Aquesta reducció de C3 de NHS en fase líquida es va analitzar per transferència Western, mostrant la segmentació proteolítica de NHS C3 induïda per IgG del pacient (arxiu addicional). Aquests assajos van revelar que els autoanticossos contra les proteïnes AP provoquen l'activació d'aquesta via només en fase fluida. Aquest fet, a més de la mutació C3, pot ser responsable dels nivells reduïts de C3 presents en aquest pacient i del dany renal limitat.