El desembre de 2013, un home de 64 anys va ser hospitalitzat a causa de l'agreujament de l'astènia i el dolor abdominal. L'historial mèdic passat incloïa un carcinoma renal de cèl·lules clares pT1 pN0 cM0 tractat quirúrgicament el 2005 i una resecció rectosigmoïdal per un adenoma tubular de baix grau del còlon el 2008. L'historial familiar era positiu per a tumors cerebrals i hematològics no especificats en parents de segon grau. Durant l'admissió com a pacient intern a una Unitat de Medicina General d'un hospital comunitari, les anàlisis de sang van revelar anèmia microcítica grau 2, i la radiografia abdominal va mostrar signes de suboclusió. La colonoscòpia va revelar una lesió neoplàsica del costat dret. Una biòpsia va documentar un adenocarcinoma amb un component mucós. La tomografia computada (TC) preoperatòria de tot el cos, incloent el coll, el tòrax, l'abdomen i la pelvis, va mostrar un engruiximent de la paret intestinal dreta i nòduls peritoneals difusos amb un diàmetre màxim de fins a 6 cm. El desembre de 2013, la pacient es va sotmetre a una hemicolectomia dreta pal·liativa i a una resecció diagnòstica d'un nòdul peritoneal, aquesta última només amb una intenció diagnòstica i confirmatòria. La figura resumeix el curs clínic complet al llarg del temps. L'examen patològic macroscòpic va descriure una massa de 9 cm que obstruïa completament la llum del còlon. Els informes patològics van confirmar el diagnòstic d'un adenocarcinoma amb la presència d'àrees fenotípiques heterogènies de diferenciació mucinosa (40% de l'àrea neoplàsica) i anell de segell (pT4 pN2b [7 ganglis limfàtics metastàtics de 10 examinats], pM1c; estadi IVC). Les proves moleculars rutinàries van mostrar una mutació G12D KRAS, mentre que els gens NRAS, BRAF i PIK3CA van mostrar un estat de tipus salvatge (kit d'estat de còlon miriàpode; Diatech Pharmacogenetics, Jesi, Itàlia). La reavaluació postoperatòria mitjançant TAC de cos sencer va confirmar la presència de grans nòduls peritoneals (a la part inferior dreta, superior esquerra i inferior de l'abdomen), mentre que no es van detectar altres lesions. Els nivells de CEA i CA19.9 es trobaven dins dels valors normals. El febrer de 2014, es va iniciar el tractament amb FOLFIRI més bevacizumab. La tolerància va ser bona, i es va documentar una resposta parcial en la primera reavaluació després de 4 cicles. Es van administrar un total de 12 cicles de tractament amb una reavaluació radiològica regular cada 8 setmanes, que va confirmar la resposta inicial. El setembre del mateix any, una TAC va mostrar una clara progressió peritoneal de la malaltia amb l'engrandiment de les lesions conegudes i l'aparició de noves lesions. La segona línia de tractament amb FOLFOX es va iniciar el novembre de 2014. Tot i una bona tolerància i sense reduccions o retards del tractament, el gener de 2015, una nova avaluació mitjançant TAC va revelar malaltia progressiva amb un augment dimensional dels nòduls localitzats a la paret abdominal anterior i l'aparició de nòduls limfàtics retroperitoneals. Després d'una extensa discussió sobre opcions de tractament addicionals, els metges tractants van recomanar només el millor tractament de suport. El pacient va ser derivat al nostre Centre del Càncer el maig de 2015. Per completar l'avaluació molecular del tumor, es va examinar l'estat MMR. L'anàlisi immunohistoquímica de la proteïna MMR (és a dir, MLH1, PMS2, MSH2 i MSH6; Dako, Glostrup, Dinamarca) [] del tumor del còlon del costat dret va mostrar un patró inusual de grans àrees (gairebé el 50% del tumor) de dMMR caracteritzat per la pèrdua completa de la coexistència de MLH1/PMS2 acoblada amb àrees amb immunoreactivitat de MLH1/PMS2 retinguda. Basant-se en l'excepcionalitat de la troballa, les diferents àrees es van macrodisseccionar i es van provar per separat per MSI (kit Titano, Diatech Pharmacogenetics, Jesi Itàlia), confirmant els resultats anteriors d'immunohistoquímica (IHC). Per a donar una descripció clara i completa del cas, també es van fer anàlisis IHC i moleculars de la primera biòpsia endoscòpica i del nòdul metastàtic peritoneal. La biòpsia endoscòpica va mostrar un patró homogeni de proficiència en MMR (pMMR), mentre que la lesió peritoneal va mostrar la pèrdua completa de MLH1/PMS2. Un cop més, les proves MSI van confirmar l'estat d'estabilitat microsatèl·lit (MSS) de la biòpsia i l'estat MSI alt del nòdul peritoneal. Hem caracteritzat encara més el paisatge molecular d'aquesta heterogeneïtat MMR mitjançant la realització d'una anàlisi integrada de WGS i RNA-seq (GPS Cancer, Nantomics, Culver City, CA) en àrees microdissectades del tumor segons els seus diferents estats MMR/MSI. Ambdós components van mostrar la mutació p.G12D KRAS i un estat CMS2 segons la classificació proposada per Guinney i col·laboradors []. El component dMMR va presentar una alta càrrega mutacional exònica del tumor (TMB) amb 11.0 mutacions per megabase, 0.78% loci inestables (que corresponen a un estat microsatèl·lit inestable), i una alta expressió d'IDO, CTLA-4 i PD-1 (Arxiu addicional). El component pMMR va presentar una baixa càrrega mutacional exònica del tumor (TMB) amb 5.2 mutacions per megabase, 5.4% loci inestables (que corresponen a un estat MSS), i una alta expressió d'IDO i TIM-3 (Arxiu addicional). No es van identificar mutacions del gen MMR (tumoral o germinal), la qual cosa va portar a considerar la pèrdua de proteïnes a causa de la metilació del promotor MLH1. Tenint en compte l'elevat estat MSI de la mostra metastàtica, el comitè multidisciplinari del tumor va decidir iniciar el tractament amb ICI, ipilimumab 1 mg/kg més nivolumab 3 mg/kg cada 3 setmanes el juny de 2015. Després de 4 cicles, la tomografia computada de tòrax-abdomen va revelar una reducció del 32% en els diàmetres de les lesions diana, és a dir, una resposta parcial segons els criteris RECIST 1.1. Des d'aleshores, el pacient va continuar amb la monoteràpia amb nivolumab cada 2 setmanes. No es van produir esdeveniments adversos. El novembre de 2018, després de 84 cicles i 41 mesos de control de la malaltia, la tomografia computada va mostrar un augment dimensional en el nòdul peritoneal antero-inferior esquerre (85 vs 69 mm), que es va tornar a biopsar i va mostrar un estat dMMR/MSI-high. Després de la progressió de la malaltia durant el tractament amb ICI, es va iniciar el tractament amb regorafenib. El pacient va tenir una bona tolerància subjectiva, sense efectes secundaris, sense alteracions en les proves de laboratori i una millora en l'ECOG PS (d'1 a 0). En la reavaluació de la TC de tòrax-abdomen després de 8 setmanes de tractament, els dos nòduls inferiors bilaterals del peritoneu es van reduir en diàmetres màxims (42 vs. 50 mm i 40 vs. 85 mm, respectivament), i els nòduls units a la unió rectosigmoïdal tenien signes d'excavació que eren compatibles amb el procés necròtic. En el moment d'escriure aquest informe, el tractament amb regorafenib encara està en curs.