La pacient era una dona de 45 anys que va rebre una pancreatectomia distal amb esplenectomia per una massa enorme, una massa sòlida encapsulada amb components quístics (de 100 × 70 mm) al cos i la cua del pàncrees a l'hospital local el 10 de març de 2010. L'examen histològic va establir el diagnòstic presumptiu d'un tumor neuroendocrí pancreàtic ben diferenciat (pNET). L'anàlisi immunohistoquímica va mostrar una tinció positiva per sinaptofisina (Syn) i negativa per citoqueratina (CK), i cromogranina A (CgA). No es va administrar teràpia adjuvant. Es va realitzar una metastasectomia de les lesions (mida màxima de 50 × 40 cm) al seu romanent pancreàtic i al peritoneu adjacent amb dissecció de ganglis limfàtics el 3 de març de 2014. El diagnòstic revisat va ser metàstasi de pNET de baix grau acompanyada d'immunofenotip SPN. La mostra va ser positiva per Syn, CD56, vimentina, receptor de progesterona (PR) i β-catenina immunostaining, mentre que negativa per CgA. La segona metastasectomia es va realitzar per eliminar nòduls recurrents de la glàndula suprarenal esquerra (mida màxima de 20 × 15 cm) el 8 de gener de 2015 (). Durant els 10 mesos següents, la pacient va patir algunes recurrències metastàtiques addicionals (mida màxima de 55 × 35 cm) a la glàndula suprarenal esquerra i al peritoneu () abans de la seva primera visita al nostre hospital el 17 de novembre de 2015. La pacient va participar en un estudi clínic a nivell nacional, aprovat pel comitè d'ètica del nostre hospital, per avaluar l'eficàcia i la seguretat de sunitinib en el tractament de pNET metastàtic el gener de 2016. Mentrestant, les característiques patològiques dels tumors de les tres primeres operacions es van revisar acuradament en els portaobjectes de vidre i els blocs de parafina pels nostres patòlegs. Tots els tumors estaven formats per cèl·lules polièdriques monomòrfiques amb nuclis hialinitzats fibrovasculars. Les cèl·lules neoplàsiques eren discògenes amb nuclis rodons a ovals. Les figures mitòtiques eren rares. El patró de creixement del tumor era heterogeni, amb una combinació d'estructures pseudocístiques i sòlides en proporcions variables, fins i tot en el tumor primari. Es va trobar una invasió vascular escassa en el tumor primari amb un índex Ki67 <1%. L'anàlisi immunohistoquímica, incloent CD-56, PR, CD10, E-cadherina i β-catenina, es va tornar a realitzar en els tumors primaris i recurrents. Tots els tumors eren immunopositius per β-catenina (nuclis), CD10, vimentina, PR i Syn i immunonegatius per E-cadherina. Segons dades publicades recentment, una expressió de paranucleus en forma de punts de CD99 particular sembla ser altament exclusiva per SPN, i aquest patró de tinció distintiu va ser present en aquest cas. Fins i tot en el tumor primari, l'expressió de CD99 era positiva en el citoplasma (3+) i granular. CD99 acompanyat per β-catenina definitivament va establir el diagnòstic de SPN en el cas (). La pacient va ser finalment diagnosticada amb un SPN pancreàtic metastàtic amb potencial maligne de baix grau. Va rebutjar la reoperació per por de danys de múltiples cirurgies. Segons RECIST 1.1 (criteri d'avaluació de resposta en tumors sòlids), els tumors metastàtics abdominals de la pacient es trobaven en un estat estable, i atès que els pacients no tenien cap comorbiditat greu mentre prenien sunitinib, la pacient va continuar la teràpia dirigida durant els següents 2 anys. En el primer trimestre de 2018, el pacient va presentar algunes lesions metastàtiques noves en el peritoneu, la pelvis i el retroperitoneu, i les lesions anteriors van augmentar de mida significativament (). Per obtenir les característiques evolutives del fenotip immune del tumor, es va fer una metastasectomia de la lesió metastàtica més gran del peritoneu (mida màxima de 75 × 55 cm) el 18 d'abril de 2018. L'anàlisi patològica va confirmar la naturalesa metastàtica del SPN com capsular amb molt poques invasions capsular i vascular (). A grans trets, la secció transversal del tumor metastàtic peritoneu va revelar una massa rodona ben delimitada de 75 × 50 mm que consistia en un component mixt que contenia hemorràgia focal. El tumor va mostrar un creixement de tipus difús a nínxol de cèl·lules monomòrfiques més aviat poc cohesives amb atípia nuclear dispersa i tiges fibrovasculars en què la mitosi era escassa amb un índex Ki-67 del 5-10%. Les característiques citològiques també incloïen un material clar mixoide característic que envoltava les papil·les, la presència de cèl·lules cercariformes i una figura mitòtica escassa. Es va observar degeneració quística regional i hemorràgia. Es va observar una àrea sòlida focal que s'estenia cap al teixit gras circumdant amb una invasió capsular i vascular prominent. No es va trobar atípia nuclear significativa, necrosi abundant o una taxa mitòtica alta. La lesió va mostrar característiques immunohistoquímiques típiques per SPN, com l'expressió nuclear de β-catenina, l'expressió de nuclèol en forma de punts de CD-99, resultats positius per CD10 (regió focal, 3+), vimentina i PR. De manera interessant, Syn va ser positiu com sempre des dels tumors primaris fins als recurrents. En la presumpció de metàstasi peritoneal disseminada, es va fer una metastasectomia ampliada per a l'extirpació del ronyó esquerre, la glàndula suprarenal esquerra, el múscul del diafragma parcial, els nòduls hepàtics petits, diversos nòduls peritoneals i nòduls pèlvics en un hospital extern el 21 d'agost de 2018. Dos mesos després de l'operació, la pacient va presentar una nova lesió metastàtica al lòbul hepàtic dret. Va ser ingressada de nou al nostre hospital. La tomografia computada (TC) va revelar una massa sòlida ben definida encapsulada al fetge amb components quístics, però sense calcificació (mida màxima de 52 × 36 cm,). Es va aïllar ADN genòmic de teixit fixat en formalina i inclòs en parafina (FFPE) per a la seqüenciació de nova generació (NGS) mitjançant l'analitzador genòmic Illumina. La pacient va ser positiva per a les mutacions puntuals CTNNB1 c.98C>G (p.S33C), ATM c.5633C>T (p.S1878L) i PTEN c.379G>A (p.G127R) amb una mutació germinal a FANCD2 c.888+1G>T. El 28 de desembre de 2018, la pacient va començar el tractament amb everolimus per a les mutacions de PTEN. L'avaluació de la resposta es va realitzar mitjançant una tomografia computada (TC) o una ressonància magnètica (MRI) cada 12 setmanes de teràpia, segons els criteris RECIST 1.1. En l'actualitat, la pacient no sembla tenir cap molèstia greu excepte una vasculitis cutània de grau 1. Es troba bé i sense signes de progressió de la malaltia. L'examen de ressonància magnètica en sèrie de seguiment el març de 2020 () i octubre de 2020 () va mostrar que el tumor de la pacient s'havia resolt parcialment i s'havia mantingut estable durant més de 22 mesos després del tractament dirigit amb everolimus. També es va observar que el fenotip immunitari del tumor podria tenir un cert grau de característiques evolutives al llarg del temps (). D'acord amb els canvis immunohistoquímics, vam subdividir les lesions en lesions metastàtiques primerenques (primera a tercera operacions) i tardanes (quatau a cinquè). A les lesions metastàtiques primerenques, els tumors gairebé no tenien invasió vascular o capsular amb una immunotinció dèbilment positiva de β-catenina (nuclis, +). L'índex de marcatge Ki-67 també era molt baix (<1%). A les lesions tardanes, es van observar característiques histològiques malignes, com ara infiltració peritumoral en el teixit gras (a partir de la quarta lesió) i en l'òrgan, una invasió vascular i capsular prominent (). La mostra era fortament positiva per a la immunotinció de β-catenina (nuclis, +++, ). A més, l'índex de marcatge Ki-67 mitjà va augmentar bruscament (3%, 5-10%, i 15% a la tercera, quarta, i cinquena lesions metastàtiques, respectivament).