L'octubre de 2010, mentre visitava Angola, el nen d'un any d'edat, nascut a Sud-àfrica, els pares del qual són originaris de Guinea, va emmalaltir i va ser ingressat a l'hospital, on va rebre dues transfusions de sang. El nen va arribar a Johannesburg greument malalt. Estava profundament anèmic amb contusions, amb problemes respiratoris i insuficiència cardíaca congestiva. Abans de l'ingrés, el pacient va rebre transfusions de cèl·lules, fluids alcalinitzants i dos dies complets d'amoxicil·lina i clavulanat prescrits pel seu pediatre a Johannesburg. Va ser derivat i ingressat a la Unitat d'Hematooncologia Pediàtrica de l'Hospital Acadèmic de Johannesburg Charlotte Maxeke (CMJAH), Johannesburg, Sud-àfrica. L'avaluació inicial va mostrar que el pacient tenia signes i símptomes de limfadenopatia significativa, anèmia, trombocitopènia i neutropènia. Una anàlisi d'aspirats de medul·la òssia va mostrar un 97% de blasts, que eren de mida petita a intermèdia amb una alta relació nucli-citoplasma (NC), citoplasma basòfil amb nuclis ocasionalment plegats i citoplasma vacuolat. L'anàlisi immunofenotípica de la mostra de medul·la òssia va mostrar un 85% de cèl·lules que coexpressen CD19/CD10, cèl·lules de mida petita a intermèdia que expressen els següents antígens: CD45+, CD10++, CD19++, CD22+/++, HLA-DR++ i CD38+++, la meitat d'aquestes cèl·lules expressen CD13+ i una tercera part expressava CD15 dim. L'anàlisi citogenètica va revelar un cariotip diploide amb una translocació cromosòmica t(1;19). Les dades disponibles van caracteritzar aquest cas com una leucèmia limfoblàstica aguda (ALL) de precursors B, amb expressió aberrant de marcadors mieloides. En el moment del diagnòstic, el pacient tenia un any i onze mesos. Tot i que l'estat d'hepatitis B s'avalua rutinàriament abans de l'inici de la quimioteràpia, no hi havia cap resultat de serologia d'hepatitis B disponible per a aquest pacient. Al novembre de 2010, es va iniciar un protocol Modified Berlin-Frankfurt-Munster (BFM)-95 (risc alt) i el tractament es va completar el novembre de 2013. El gener de 2014, a l'edat de 5 anys, mentre es trobava en una visita de seguiment per la seva LLA a la Unitat d'Hematologia i Oncologia Pediàtrica, CMJAH, es va detectar per primera vegada que el nen tenia una infecció per HBV asimptomàtica, sense signes clínics d'hepatitis aguda. Tot i que el nen havia rebut el calendari de vacunació complet contra el HBV a les 7, 11 i 24 setmanes després del naixement, va donar positiu per HBsAg. El panell de laboratori va mostrar una fosfatasa alcalina normal, una bilirubina total i una bilirubina conjugada normals, una aspartat aminotransferasa (AST) normal, una alanina aminotransferasa (ALT) lleument elevada, negativa per anti-HBs i anti-HBc, positiva per HBeAg i HBeAb. La decisió va ser monitoritzar el pacient, amb una avaluació regular. A finals de 2013, es va diagnosticar a la mare del nen una infecció aguda per VHB i es va resoldre la infecció sense tractament. Immediatament després del diagnòstic de la mare, es va fer un cribratge als altres membres de la família per detectar la infecció per VHB. El pare va donar negatiu per HBsAg i anti-HBs, però va donar positiu per anti-HBc. La germana petita del nen va donar negatiu per infecció per VHB. El febrer de 2015, durant un seguiment, es va detectar una càrrega viral elevada del VHB (1,7 × 108 IU/mL). Les proves de laboratori posteriors van revelar un augment de l'AST: 44 IU/L i ALT: 61 IU/L, amb positivitat per HBsAg i HBeAg, i anti-HBs indetectable. Es va derivar el pacient a la Unitat d'Hepatologia Pediàtrica del CMJAH i es va diagnosticar una infecció d'hepatitis B crònica (HBC) en la fase de transició de la fase immune tolerant a la fase immune activa HBeAg-positiva i es va iniciar un tractament amb LAM oral (100 mg, diàriament). En el seguiment, es va detectar la primera resposta viral parcial (PVR) a les 36 setmanes de teràpia amb LAM. La PVR es defineix com una disminució de més d'1 log10 IU/mL en l'ADN del VHB, però encara detectable per PCR en temps real, després d'almenys 24 setmanes de teràpia amb nucleòtids anàlegs (NA) de baixa barrera genètica (48 setmanes per a una barrera genètica alta) per a un tractament de resistència [, ]. Així, es va introduir la monoteràpia de rescat basada en tenofovir (TDF) després de 61 setmanes de teràpia amb LAM. La dosi de TDF avaluada per edat i pes corporal va ser de 225 mg un cop al dia. Després de canviar a TDF, la càrrega viral de l'ADN del VHB va continuar disminuint durant 18 setmanes. Després d'això, el pacient va experimentar un avanç viral (VBT), 46 setmanes després de l'inici de TDF. El VBT es defineix com un augment de ≥1 log10 IU/ml en el nivell d'ADN del VHB en sèrum des del nadir en dues mostres consecutives, separades per un mes, en pacients que han respost i han complert amb la medicació antiviral []. El nivell d'ALT va augmentar encara més a 146 IU/L, en l'esdeveniment VBT. Se sap que el virus de l'hepatitis D (HDV) afecta la càrrega viral de l'HBV. Per a descartar la possibilitat de coinfecció o sobreinfecció HDV/HBV, es va ordenar la prova de PCR d'ARN HDV després de 78 setmanes de tractament amb TDF (National Health Laboratory Services, Sud-àfrica). El pacient va ser HDV-negatiu. Al mateix temps, es va extreure ADN del HBV del sèrum utilitzant el mini kit QIA Amp DNA (Qiagen, Hilden, Alemanya) segons les instruccions del fabricant. El genoma complet del HBV es va amplificar utilitzant els mètodes descrits anteriorment, amb la mescla mare de PCR Platinum™ SuperFi™ (Invitrogen, Carlsbad, CA, EUA) després de 78 setmanes de tractament amb TDF []. Els productes de la PCR es van seqüenciar directament utilitzant el protocol de Sanger (Inqaba Biotech, Pretòria, Sud-àfrica). L'assemblatge dels fragments seqüenciats es va realitzar utilitzant una eina bioinformàtica desenvolupada internament [] i la seqüència consens de longitud completa generada es va introduir a la base de dades NCBI (). La seqüència de nucleòtids completa de l'aïllat del HBV s'ha dipositat al GenBank amb el número d'accés OM256457. L'alineació del HBV seqüenciat de longitud completa amb les seqüències representatives de genotip A a E disponibles al repositori públic es va realitzar mitjançant l'algorisme MUSCLE v3.8 (Edgar Robert C). L'anàlisi filogenètica amb avaluació bootstrap es va realitzar utilitzant el mètode de màxima versemblança amb el model de substitució de nucleòtids Gamma Generalized Time Reversible (GRT + G) implementat a la versió RAxML 8.0.20 [] L'arbre filogenètic resultant es va convertir en un arbre arrelat al punt mitjà, anotat i visualitzat utilitzant l'Interactive Tree of Life version 5.7 [] L'anàlisi filogenètica del genoma complet del VHB va revelar que el pacient estava infectat amb el genotip E, que s'agrupa amb les seqüències de referència d'Angola. Quan es va comparar amb la seqüència genotip E de consens, no es van detectar mutacions de resistència a TDF. L'anàlisi de les seqüències d'aminoàcids deduïdes va mostrar la presència de substitucions específiques. La majoria de les mutacions es van localitzar en epítops restringits a HLA de classe I i II, epítops immunes de cèl·lules CD4+ T, CD8+ T i B (Taula). Amb l'absència de la mutació TDF, es va decidir continuar amb el tractament amb TDF. La dosi de TDF es va ajustar a 300 mg després de 141 setmanes de teràpia de rescat amb TDF quan el pes corporal era superior a 35 kg. Entre les setmanes 113 i 141 de teràpia de rescat amb TDF, es van observar dos esdeveniments més de VBT, amb la tendència general de disminució de l'ADN del VHB en sèrum i disminució progressiva de les activitats d'AST i ALT en sèrum. Tot i això, el pacient va romandre HBeAg positiu, HBsAg positiu i HBsAb negatiu durant tota la teràpia amb fàrmacs []. Els valors de tots aquests paràmetres van ser normals durant tot el seguiment del pacient i es continuaran monitoritzant mentre el pacient segueixi amb el TDF. Atès que la virèmia baixa perllongada del VHB s'associa a un risc més alt d'HCC, el pacient es monitoritzarà de manera contínua fins que s'assoleixi l'objectiu del tractament.