Una dona de 26 anys va ser ingressada a l'hospital a causa d'una febre. Li van diagnosticar la malaltia de von Willebrandt de nena i s'havia sotmès a una mastoplàstia additiva l'any 2000. Li van diagnosticar una malaltia bipolar quan tenia 16 anys i havia estat prenent escitalopram i lamotrigina 30 dies abans de l'inici de la febre. Aquest tractament es va aturar després de 4 dies de febre. Dotze dies abans de l'ingrés a l'hospital va presentar febre (màxim: 39.5°C), astènia, nàusees, miàlgia i artràlgia, i va ser tractada amb cefixima 400 mg dues vegades al dia. Després de la tercera dosi, va aparèixer una erupció sistèmica i amb picor. Va ser tractada llavors amb betametasona 1 mg i fenoxifenadina 120 mg durant un dia, 11 dies abans de l'ingrés a l'hospital. La febre i altres símptomes van persistir malgrat el tractament amb antibiòtics i corticosteroides. Va ser tractada llavors amb azitromicina 500 mg dues vegades al dia durant 3 dies. En ingressar a l'hospital, es va queixar dels símptomes abans esmentats. L'examen mèdic va mostrar una erupció maculo-papular a la cara, coll, tronc i extremitats superiors i inferiors; nòduls limfàtics durs i sensibles de 2-3 cm de diàmetre bilateralment a la regió retro-nucal, laterocervical, inguinal i axil·lar; hepatomegàlia. Els resultats de laboratori van mostrar leucocitosi eosinofílica (31.770/mmc; 18% d'eosinòfils); augment de limfòcits T CD4 i CD8 (CD4 = 3.674/mmc i CD8 = 5.759/mmc); nivells elevats d'aminotransferases (alanina aminotransferasa [ALT] i aspartat aminotransferasa [AST] 19 i 14 vegades els valors normals, respectivament); nivells elevats de bilirubina (2.84 mg/dL); i activitat antitrombina baixa (39%). Els marcadors per al virus de l'hepatitis A, hepatitis B, hepatitis C van ser negatius. Els anticossos immunoglobulina-M contra herpesvirus I i II, virus d'Epstein Barr (EBV), citomegalovirus (CMV), rubèola, adenovirus, virus Coxsackie, virus de la grip A/B, parainfluença, anticossos contra Borrelia burgdoferi, Rickettsia conori, Rickettsia typhi, Chlamydia trachomatis, Leishmania infantum van ser negatius, així com la serologia de Vidal-Wright. El cultiu de sang, faringe, orina, femta i examen parasitològic de femta no va mostrar infeccions. Els anticossos antinuclears i les hormones tiroïdals van ser normals. L'examen patològic dels ganglis limfàtics axil·lars drets no va mostrar cap signe de malignitat. El nombre de cèl·lules T madures i cèl·lules dendrítiques (positives per a la proteïna S-100 i CD 68) va augmentar; per contra, les àrees dependents de les cèl·lules B (positives per a CD 20) eren escasses i es limitaven a l'escorça, i hi havia alguns eosinòfils. En particular, hi havia cèl·lules espumoses i hidropòtiques, com es veu en la limfadenopatia induïda per material inert com el silici. L'examen de la medul·la òssia no va ser destacable, i el cultiu de la sang de la medul·la òssia va ser negatiu. Un escaneig computat va mostrar hepatomegàlia i cap altre signe patològic. El dia 2 després de l'admissió a l'hospital, com que l'estat general del pacient es va deteriorar, es va iniciar un tractament empíric amb betametasona 8 mg i.v. i aciclovir 250 mg i.v. cada 8 hores durant 8 dies, juntament amb infusions de plasma fresc congelat, solucions fisiològiques i inhibidors de la bomba de protons. Aquest tractament va provocar una lleu millora dels símptomes. Després de 5 dies de tractament, vam reduir els esteroides de 8 mg a 3 mg i.v. en una setmana. Això es va associar a una recaiguda de la febre i a un augment dels nivells d'aminotransferases i eosinòfils. El diagnòstic diferencial va incloure malalties limfoproliferatives, malalties autoimmunes/vasculitis, malalties infeccioses i reaccions al·lèrgiques a medicaments. L'onzè dia després de l'ingrés a l'hospital, vam fer una anàlisi d'IgG i IgM anti-herpesvirus 6 humana que va donar positiu i d'ADN d'herpesvirus 6 humà (PCR en temps real) a la sang que va donar positiu (8590 cp/mL). Sospitàvem que es tractava d'una malaltia única que incloïa totes aquestes malalties, és a dir, la síndrome d'hipersensibilitat induïda per fàrmacs (DIHS), també anomenada reacció a fàrmacs amb eosinofília i símptomes sistèmics (DRESS), síndrome d'hipersensibilitat anticonvulsiva (AHS) o pseudolimfoma induït per fàrmacs. Basant-nos en els criteris diagnòstics (vegeu més avall), vam fer un diagnòstic de DIHS i vam prescriure 50 mg/dia de prednisona. Catorze dies després de l'ingrés a l'hospital, la febre havia revertit i hi va haver una millora dels paràmetres clínics i de laboratori. La reducció progressiva dels esteroides va ser molt lenta (5% cada dues setmanes). La virèmia d'HHV-6 va esdevenir negativa després de 50 dies de tractament amb prednisona. En l'actualitat, 18 mesos després de l'hospitalització, tots els paràmetres són normals i l'estat general del pacient és bo. Els elements necessaris per a la DIHS són: (1) el fàrmac; (2) el virus; i (3) la seva interacció amb el sistema immunitari. Els fàrmacs associats amb la DIHS inclouen diversos antiepilèptics (vegeu més amunt). Tanmateix, s'ha notificat sensibilitat creuada entre agents antidepressius antiepilèptics i tricíclics [] o entre diferents anticonvulsius aromàtics [] en el context de la DIHS. S'ha correlacionat una predisposició genètica amb la DIHS. Els anticonvulsius aromàtics (fenitoïna, fenobarbital i carbamazepina) es metabolitzen parcialment pel sistema del citocrom P-450 a un epòxid aromàtic reactiu. Els pacients amb DIHS tenen un defecte d'aquest sistema de desintoxicació, la qual cosa suggereix que un metabòlit reactiu o un alt nivell dels fàrmacs tenen un paper en l'activació de la resposta immunitària [,]. Els familiars dels pacients amb DIHS tenen aquest defecte de desintoxicació, i per tant poden tenir un risc més elevat de DIHS. Es creu que la desintoxicació anormal de la fenitoïna s'hereta de manera autosòmica co-dominant [,] El DIHS s'ha associat a la infecció per HHV-6 []. La síndrome també s'ha associat a la reactivació d'altres membres de la família dels herpesvirus [], l'herpesvirus humà 7 (HHV-7) [], l'EBV [] i el CMV []. Els herpesvirus es poden reactivar en el DIHS en un ordre seqüencial, com passa en la malaltia de l'empelt contra l'hoste [,]. Com s'adquireix l'HHV-6? L'HHV-6 infecta gairebé tots els humans abans dels 2 anys d'edat. La majoria d'infeccions es produeixen a través de l'intercanvi de saliva infectada durant els primers anys de vida, tot i que també es pot produir la transmissió perinatal. Recentment s'ha demostrat que l'ADN de l'HHV-6 es pot integrar cromosòmicament en l'ADN de l'hoste, i es creu que l'HHV-6 integrat cromosòmicament és el principal mode d'infecció congènita. Això també s'ha demostrat en el marc de la DIHS. Està ben establert que les infeccions virals i l'al·lèrgia a fàrmacs són els trets definidors de la DIHS; tanmateix, quina condició és la causa i quina n'és l'efecte? El desencadenant podria ser una reacció al·lèrgica al fàrmac causant que estimula les cèl·lules T []. L'estimulació de les cèl·lules T porta a la reactivació del genoma viral de l'herpesvirus que s'allotja en les cèl·lules T. Això explicaria la cascada de reactivacions de l'herpesvirus en la DIHS [,] Alternativament, la DIHS podria ser desencadenada per la reactivació de l'herpesvirus, que és clínicament silenciosa. Les cèl·lules T estimulades pel virus poden reaccionar de manera creuada amb el fàrmac, portant així a l'expansió de cèl·lules T específiques. Posteriorment, l'HHV-6 pot reactivar virus heteròlegs, com s'ha demostrat in vitro [] La relació temporal entre l'inici de la teràpia i l'inici de la DIHS (de 3 setmanes a 3 mesos) suggereix que el virus no té un paper primari en la síndrome. Per tant, afavorim una patogènesi de reacció al·lèrgica primària. Immunològicament, els pacients amb DIHS tenen disminuïts els nivells d'IgG, IgA i IgM totals i limfòcits B a l'inici de la malaltia [,], mentre que hi ha una expansió de limfòcits T de memòria que reaccionen de manera creuada tant amb el fàrmac com amb el virus. Cal destacar que el test de transformació de limfòcits, que s'utilitza per a diagnosticar respostes de limfòcits T específiques de fàrmacs en l'àmbit clínic, és negatiu la primera setmana després de l'inici de la DIHS i continua sent negatiu en el 90% dels pacients dues setmanes després de l'inici de la malaltia []. El test esdevé positiu 5-7 setmanes després de l'inici de la malaltia. Aquests resultats podrien ser deguts a l'expansió de limfòcits T reguladors (que suprimeixen la proliferació de limfòcits T de memòria) en les fases inicials de la malaltia i la seva posterior disminució via apoptosi []. Diverses citoquines augmenten durant la DIHS. En particular, els nivells de TNF-alfa i IL-6, que són citoquines inflamatòries típiques, s'eleven en la DIHS abans de la infecció per HHV-6 []. De manera interessant, els nivells d'IL-6 esdevenen indetectables durant la infecció viral i augmenten de nou després de la infecció en la majoria dels pacients []. El primer símptoma de la DIHS és la febre, que sol ser alta (38-40ºC) i va seguida de macules eritematoses, pruriginoses i irregulars (sovint amb accentuació fol·licular) que poden esdevenir confluents. L'erupció comença a la cara, el tronc superior i les extremitats superiors. En alguns casos, especialment quan no s'ha interromput el fàrmac causant, es produeix una dermatitis exfoliativa greu. La limfadenopatia tendra (limitada als ganglis cervicals o generalitzada) sol ser present. La implicació hepàtica és habitual: l'hepatomegàlia i l'esplenomegàlia solen trobar-se en l'examen clínic. S'ha notificat amb freqüència la inflor bilateral de les glàndules salivals amb xerostomia. Una característica típica de la DIHS és un empitjorament paradoxal dels símptomes després de la retirada del fàrmac causant []. Les dades de laboratori són d'ajuda en el diagnòstic de la DIHS: la leucocitosi amb eosinofília i l'augment atípic del recompte de limfòcits són troballes comunes. Les cèl·lules CD4 i CD8 estan augmentades en els pacients amb DIHS. De manera similar, els nivells d'ALT estan augmentats en la majoria dels pacients, i l'hepatitis és sovint anictérica. La implicació renal és menys comú. Inclou la nefritis tubulointersticial i l'angitis necrotitzant granulomatosa []. Els nivells d'IgG, IgA i IgM en el sèrum estan sovint disminuïts. Una altra característica important de laboratori és la presència d'ADN HHV-6 (per PCR) i IgM contra HHV-6 en el sèrum. La taxa de mortalitat de la DIHS és del 20% [] i s'associa amb l'edat avançada, afectació renal, hepatitis amb icterícia i reactivació del CMV. En contrast, la reactivació del EBV s'associa amb una forma més lleu de la malaltia. Tanmateix, en els darrers casos hi ha una taxa més alta de desenvolupament de malalties autoimmunes com ara la diabetis mellitus de tipus 1 [] i l'hipotiroïdisme autoimmune []. Aquestes malalties autoimmunes poden ocórrer fins i tot uns quants anys després de la resolució de la DIHS. Les complicacions són rares; inclouen l'encefalitis límbica, malalties de la tiroide, insuficiència renal, síndrome de secreció inadequada d'hormona antidiürètica [], ruptura de la melsa [], colitis eosinofílica [], esofagitis eosinofílica [], i miocarditis []. Un informe recent ha descrit un cas d'enterocolitis letal associada amb reactivacions del CMV en el marc de la DIHS []. Tot i que els símptomes individuals de la DIHS no són específics i poden suggerir una altra malaltia (per exemple, malaltia limfoproliferativa, connectivitis, etc.), la seva combinació associada amb la infecció per HHV-6 i l'ús concomitant d'un fàrmac pot indicar el diagnòstic. Un grup japonès ha elaborat una llista de criteris per a un diagnòstic de DIHS [,]: 1. Erupció maculo-papular que es desenvolupa >3 setmanes després d'iniciar la teràpia amb un nombre limitat de fàrmacs; 2. Símptomes clínics prolongats després de la interrupció del fàrmac causant; 3. Febre (>38°C); 4. Hepatitis (ALT >100 U/L) o afectació renal; 5. Anomalies leucocitàries (a. Leucocitosi (>11 × 109/L), b. Limfocitosi atípica (>5%), c. Eosinofília (1.5 × 109/L)); 6. Limfadenopatia; 7. Reactivació del HHV-6. La presència de 7 criteris és indicativa d'una DIHS típica. La presència de 5 criteris és indicativa d'una DIHS atípica [,] La reactivació de l'HHV-6 o d'altres herpesvirus es pot avaluar mitjançant la PCR o la IgM específica. Tanmateix, com que les infeccions per herpesvirus associades a la DIHS representen probablement reactivacions de la latència, la majoria de pacients probablement expressaran la IgM específica en un interval de temps relativament curt (ja que la resposta secundària de les cèl·lules T auxiliars s'activa més ràpidament, cosa que provoca una conversió més ràpida de l'isotip per als limfòcits B naïve circulants recentment sorgits). A més, cal destacar que en el transcurs de la DIHS es produeix una disminució dràstica de la producció d'immunoglobulines []. Per tant, la PCR sembla ser un marcador més fiable de l'activitat actual de l'herpesvirus que la IgM específica. El DIHS es tracta amb corticosteroides orals (1-1,5 mg/kg de pes corporal/dia). Cal destacar que la reducció ràpida de corticosteroides s'associa amb la reactivació de la síndrome [] com va ocórrer en el nostre pacient. La IgG intravenosa i l'intercanvi de plasma han tingut èxit en casos en què la malaltia no va remetre amb corticosteroides []. La IgG intravenosa pot actuar formant complexos immunes que bloquegen els receptors Fc d'IgG, neutralitzant els autoanticossos i controlant la infecció vírica. En alguns informes de casos, la N-acetilcisteïna es va usar amb èxit conjuntament amb la immunoglobulina [].