Una nena de 3,5 anys acabada de diagnosticar amb CCHS va ser traslladada al nostre hospital per a una avaluació posterior. La nena va néixer a terme per cesària de pares sans no consanguinis. Va desenvolupar insuficiència respiratòria durant les primeres hores de vida que va requerir ventilació pulmonar constant. Els intents d'extubació van ser infructuosos a causa de la bradipnea (10-15 respiracions per minut), les desaturacions (SpO2 fins al 60%-75%) i la hipercàpnia (valors no disponibles) durant el son. Després d'una de les extubacions, es va produir una hemorràgia pulmonar i es va diagnosticar una malformació arteriovenosa S4 del pulmó esquerre en una tomografia computada. La nena va desenvolupar convulsions clòniques als 3 mesos d'edat, que es van resoldre després de l'administració de fenobarbital. Va requerir ventilació prolongada, els intents d'extubació van ser encara infructuosos, amb un episodi d'aturada cardiorespiratòria, i va ser traqueostomitzada als 4 mesos d'edat. Com a conseqüència de no haver rebut un diagnòstic, la nena no va ser ventilada de manera adequada amb llargs períodes d'auto respiració durant el son, la qual cosa va provocar desaturacions. La decanulació per emmascarar la ventilació als 36 mesos va fracassar a causa de la intolerància, seguida d'una nova traqueotomia. La respiració espontània durant el son era insuficient; tanmateix, la ventilació encara era esporàdica. La nena va patir pneumònies i traqueïtis freqüents amb esput sanguinolent purulent. Es va diagnosticar un defecte septal ventricular, defectes septals auriculars de 4 mm i una fístula coronària dreta (CAF) en l'ecocardiografia, que es van considerar no significatius des del punt de vista hemodinàmic. No obstant això, es va desenvolupar una insuficiència cardíaca crònica: dilatació de les cambres dretes del cor, hipertròfia del ventricle dret, hipertensió pulmonar (pressió sistòlica calculada al ventricle dret de 70 mmHg), hepatomegàlia desenvolupada als 18 mesos d'edat, i la fracció d'ejecció va ser del 64% - 72% segons Teichholz. Als 42 mesos d'edat, la fracció d'ejecció va disminuir al 49% i es va desenvolupar ascites. Es van diagnosticar episodis de síndrome del si malalt i dissociació auriculoventricular amb bradicàrdia (37-51 batecs per minut, pauses de fins a 2.255 ms) als 19 mesos d'edat. En avaluacions posteriors, el ritme cardíac va millorar; tanmateix, els episodis de bradicàrdia durant el dia persistien. La nena havia patit restrenyiment des del seu naixement i se sospitava que tenia megacòlon o dolicosigma a causa de les troballes de l'ecografia i la irrigografia. A part d'això, la trombocitopènia va persistir (80-124 × 10 × 9/L als 12-36 mesos). Als 42 mesos d'edat, va tenir lloc el primer episodi de convulsions hipoglucèmiques (nivell de glucosa en sang 1.38 mmol/L, sodi 120 mmol/L, i clorur 77 mmol/L). La prova genètica es va fer només quan la nena tenia 3,5 anys. Inicialment, es va enviar una mostra de sang de la pacient a un laboratori comercial de proves genètiques per a la seqüenciació de l'exoma complet (WES) anàlisi. La WES es va dur a terme utilitzant el kit d'enriquiment de l'objectiu de SureSelect All Exon V7 (Agilent Technologies, CA, Estats Units) i l'instrument Illumina NovaSeq 6000 amb una cobertura mitjana de la regió objectiu de ∼170× (98,8% dels nucleòtids objectiu amb cobertura >10×). El laboratori ens va proporcionar un informe amb els resultats de la WES que incloïa variants genètiques possiblement relacionades amb el fenotip clínic i troballes incidentals secundàries en gens recomanats per l'ACMG (). Basant-se en les dades de la WES, la nena té una variant sense sentit de significat incert—chr19:g.38993563 G>C, NM_000540.3:c.7879G>C (p.Val2627Leu) (rs914804033)—en el gen RYR1, en el qual se sap que les variants patogèniques estan associades amb la susceptibilitat a la hipertèrmia maligna (OMIM # 145600) però aparentment no amb una condició de CCHS. A més, la WES ens va permetre revelar una variant genètica rara en el gen cardíac homeobox NKX2-5: chr5:g.172661909 C>G, NM_004387.4: c.178G>C, (p.Glu60Gln), (rs766199339). En particular, no es va esmentar cap variació PHOX2B en l'informe. Tot seguit, es va fer la seqüenciació de PHOX2B al Centre de Recerca de Genètica Mèdica de Moscou; després, els resultats es van validar a la nostra institució mitjançant la seqüenciació bidireccional de Sanger. El procediment de seqüenciació es va dur a terme utilitzant el kit de seqüenciació BigDye Terminator (Applied Biosystems) i el Genetic Analyzer AB3100 (Applied Biosystems/Hitachi, Japó). Els encebadors es van dissenyar utilitzant l'eina NCBI Primer Blast (Gene ID: 8929, NG_008243.1; exó 1: F 5′-AATTTTGTTGGCGGTTCGGG-3′, R 5′-TAGGCTCTGCTGGTAGTAAGGA-3′; exó 2: F 5′-AATCCAGTATTTCTGATCGGCCA-3′, F 5′-TGAAAGCACTATCTCAAGTCCGT-3′; exó 3a F 5′-CATACTGCTCTTCACTAAGGCG-3′, R 5′-GAGGGTGTTAAAACAAGCCGA-3′; exó 3b F 5′-GGCCCTCAATGAAAAAGCCA-3′, R 5′-TCCTCGGGCAAAAAGTCTGA-3′). La seqüenciació de l'objectiu de les regions codificadores de la proteïna PHOX2B ens va permetre identificar una nova variant genètica heterozigòtica a l'exó 3: NM_003924.4: c.735_791dup, (p.Ala248_Ala266dup) (). La duplicació de 57 pb correspon a 13 repeticions GCN (alanina) més 6 aminoàcids adjacents (Gly-Gly-Leu-Ala-Ala-Ala). Representa una duplicació sense desplaçament de marc que provoca l'allargament de la proteïna (+19 aminoàcids). Els dos progenitors clínicament sans van demostrar una seqüència PHOX2B normal. Després del diagnòstic, als 44 mesos, la nena va ser traslladada al nostre hospital. En el moment de l'ingrés, es ventilava a través d'un tub de traqueotomia 3-5 hores per nit, seguit de despertar-se i posteriors intents fallits de reprendre la ventilació a causa d'una sobreventilació durant el son REM. L'alçada de la nena era de 87 cm (−3.14 SD), el pes era d'11 kg (−2.55 SD), i la relació pes-alçada era de −0.89 SD. El suport respiratori es va ajustar sota monitorització de tcCO2: taxa ST 25/min, Pi 15 cm H2O, Pimax 21, EPAP 5 cm H2O, FiO2-21%, Tin-0,7 s. Es va explicar als pares la necessitat vital de ventilació mecànica durant el son. L'ecocardiografia va mostrar un defecte septal ventricular muscular (2 mm), un defecte septal auricular (2-3 mm), una fracció d'ejecció del 62,5% (segons Teichholz) i una pressió sistòlica de l'artèria pulmonar de 36 mmHg. En un Holter d'ECG de 48 hores, la freqüència cardíaca va aparèixer normal, però hi va haver una arítmia sinusal amb pauses de fins a 1.248 ms, una prolongació del QTc de fins a 511 ms i una disminució de la variabilitat de la freqüència cardíaca sense un augment nocturn del component d'alta freqüència de la variabilitat. Un examen oftalmològic va descobrir un estrabisme alternant divergent OU i una angiopatia retinal OU. L'estat neurològic era el següent. La nena mantenia el cap dret tot el temps, s'asseia i es posava dreta sense suport, caminava bé de manera independent, xutava una pilota cap endavant i la llançava amb la mà. La nena no podia córrer, saltar ni pujar escales. La seva comprensió de la parla adreçada era plena. Utilitzava la pinça, sostenia el bolígraf, però no podia copiar formes (cercle, quadrat, etc.) ni imitar la línia vertical. El test de cribratge del desenvolupament de Denver a l'edat de 4 anys va mostrar MQ = 0.62 (N ≥ 0.75) i DQ = 0.57 (N ≥ 0.7). La seva innervació cranial era intacta. Tenia hipotonia muscular, amb una força muscular de 5 punts a les extremitats segons l'escala MRC (escala del Consell d'Investigació Mèdica per a la força muscular), peu pla valg. Els reflexos tendinosos eren normals. No hi havia símptomes meníngeos ni cerebrals. Se sospitava la malaltia de Hirschsprung a causa del restrenyiment crònic, un augment en el volum de l'abdomen (). La irrigografia va mostrar un estrenyiment del recte i del còlon sigmoide amb una pronunciada expansió suprasenoidal (). Es va fer una laparoscòpia amb biòpsia del còlon, la histologia va mostrar aganglionosi, que indica malaltia de Hirschsprung tipus I. Es va fer una colostomia al còlon descendent. Després de la cirurgia, la inflor va disminuir i la ventilació va millorar. Cinc mesos després, la nena va ser readmesa. La seva alçada era de 89 cm (−3.21 SD), pesava 14.25 kg (−0.9 SD), i la relació pes-alçada era de +1.67 SD. Es va realitzar un procediment de Swenson. Després de la cirurgia, els ajustos de ventilació es van ajustar amb els valors més baixos durant el son REM. La freqüència cardíaca es va normalitzar amb un QTc màxim de 470 ms. Les dades d'ecocardiografia van millorar lleugerament: fracció d'ejecció: 64.6% (per Teichholz) i pressió sistòlica de l'artèria pulmonar: 25 mmHg. Un altre episodi d'hipoglucèmia va ocórrer als 48 mesos d'edat (glucosa 2.1-2.35 mmol/L sense trastorns d'electròlits). Després d'això, els nivells de glucosa es van mantenir sota control dinàmic; no es van registrar més episodis d'hipoglucèmia. El curs de la malaltia es mostra a.