Un pacient de 36 anys va arribar a l'hospital el maig de 2020 amb bona salut i sense antecedents personals o familiars de tabaquisme. El pacient es va queixar que un tumor a la glàndula paròtida dreta que s'havia trobat més de 3 anys abans havia augmentat gradualment a principis d'abril de 2020. Una ressonància magnètica millorada de la glàndula paròtida va mostrar múltiples lesions a la glàndula paròtida dreta que es podrien considerar adenocarcinoma (tumor de Warthin). El 19 de maig de 2020, es va realitzar una resecció de la massa de la glàndula paròtida dreta i una resecció parcial de la glàndula paròtida dreta (lobectomia superficial) sota anestèsia general al nostre hospital. Els resultats de la consulta patològica del Novè Hospital del Poble Afiliat a la Facultat de Medicina de la Universitat Jiao Tong de Xangai van mostrar carcinoma NUT. Resultats patològics (): Tinció amb hematoxilina i eosina (HE) que mostrava que les cèl·lules tumorals es distribuïen en nius (). Limfòcits infiltrats en l'estroma en tires, similars a l'estructura del carcinoma linfoepiteliomatós (). La forma de les cèl·lules tumorals era irregular. El seu citoplasma era de color vermell eosinòfil clar, i els seus nuclèols eren grans. El cariotip era anormal. Es van veure alguns nuclèols, i es van veure figures mitòtiques ocasionalment (). Resultats d'immunohistoquímica () (): NUT (+); AE1/AE3 (parcial+); EMA (parcial+); p63 (focal+); CK7, CK9, i MUC-1 lleugerament expressat; F1i-1 cèl·lules individuals (+); CD56 i Syn (-). Detecció de reordenament del gen NUT (FISH- Teixit de la glàndula paròtida dreta): Detecció de reordenament del gen NUT, (). Diagnòstic: T3N0M0, fase III. El 12 de juny de 2020, la PET-CT va mostrar canvis postoperatoris a la glàndula paròtide dreta. L'engrossiment del teixit tou profund de la glàndula paròtide dreta va anar acompanyat d'una captació de FDG focal augmentada, amb un diàmetre d'aproximadament 1,5 cm. Hi va haver un adenocarcinoma residual focal després de la cirurgia de la glàndula paròtide dreta. Per tant, es va realitzar radioteràpia postoperatòria al Departament de Radioteràpia, Hospital Renji Afiliat a la Facultat de Medicina de la Universitat Jiao Tong de Xangai a partir del 29 de juny de 2020, i també es va administrar quimioteràpia amb el règim TP combinat amb la teràpia dirigida amb cetuximab (Abraxane 100 mg + DDP 40 mg + cetuximab 470 mg, infusió intravenosa el primer dia, un cop per setmana). Quan el pacient va desenvolupar una erupció de grau I-II a tot el cos (especialment prominent a la pell del nas) després de 2 rondes de tractament, es va interrompre la teràpia dirigida. El 17 de juliol de 2020 i el 24 de juliol de 2020, va rebre una tercera i quarta ronda de quimioteràpia sense incidents al nostre departament. El 30 de juliol de 2020, la MRI del coll i les proves de seguiment clínic van mostrar canvis postoperatoris a la glàndula paròtide dreta; específicament, la lesió del lòbul dret profund va millorar significativament (menys extensa i menys restringida a la difusió) en comparació amb com era el 18 de juny de 2020. L'avaluació de l'eficàcia va identificar que el pacient havia aconseguit una resposta completa (CR), i es van administrar 2 sessions de quimioteràpia simultànies amb el règim original (7 d'agost de 2020 i 14 d'agost de 2020). Es va fer un seguiment clínic posterior del pacient. El febrer de 2021, un examen físic va revelar ocupació hepàtica i es va considerar la metàstasi. El març de 2021, el pacient va anar a l'Hospital Renji per a una ablació per radiofreqüència (RFA) de metàstasis hepàtiques. La PET-CT del 26 de març de 2021 va suggerir que l'ablació per radiofreqüència de metàstasis hepàtiques no va esgotar les metàstasis de ganglis limfàtics a la regió hiliar. Una revisió dels resultats de MRI del fetge el 2 d'abril de 2021 va suggerir petits nòduls a la unió dels segments hepàtics S5 i S8 i nòduls perifèrics, i els nòduls van mostrar evidència de positivitat tumoral. El 15 d'abril de 2021, els resultats de la prova d'immunohistoquímica PD-L1 van mostrar una puntuació positiva de cèl·lules tumorals (TPS) <1% i una puntuació positiva combinada (CPS) <1 (). El 28 d'abril de 2021, l'anàlisi genètica del teixit parotídeo dret va mostrar el següent: estabilitat microsatèl·lit (MSS), càrrega de mutació tumoral (TMB) de 4 Mut/Mb, i reorganització de l'exó 13 BRD4. En aquell moment, no hi havia fàrmacs clínics apropiats ni assaigs clínics basats en els resultats. Els resultats de TMB van suggerir que era poc probable que el pacient es beneficiés del tractament inhibidor del punt de control immunitari PD-1 o PD-L1. El 6 de maig de 2021, es va realitzar una ressonància magnètica de l'abdomen superior a l'Hospital Shanghai East: (1) múltiples ocupacions al fetge, combinades amb l'historial mèdic del pacient i el canvi en la lesió més gran al lòbul dret després de la cirurgia, van suggerir metàstasi. (2) hi havia múltiples nòduls limfàtics engrandits a la regió hiliar i al retroperitoneu, i (3) la colecistitis crònica i les pedres similars al 'fang' a la vesícula biliar estaven presents. A partir del 7 de maig de 2021, es van completar dos cursos de quimioteràpia alternativa VAC+IE. L'esquema específic és el següent: VAC (vindesina 3 mg iv gtt + epirubicina 135 mg iv gtt + ciclofosfamida 1.4 g iv gtt, q21d); IE (ifosfamida 2.3 g iv gtt + etoposide 0.1 g iv gtt d1-d3, q21d). El 28 de juliol de 2021, es van revisar les imatges de ressonància magnètica superior de l'abdomen a l'Hospital Shanghai East, i l'avaluació de l'eficàcia va suggerir que no hi havia hagut cap millora. Com a tal, es va recomanar al pacient que s'inscrivís en un assaig clínic. Els resultats d'un examen realitzat el setembre de 2021 a l'Hospital Xiangya de la Universitat Central del Sud van mostrar múltiples nòduls i masses al fetge i múltiples ganglis limfàtics positius a la zona de l'hilum hepàtic i el retroperitoneu. El diàmetre curt dels ganglis limfàtics més grans era d'aproximadament 37 mm, i la mida de la massa de la paret abdominal anterior dreta era d'aproximadament 38x27 mm. Metàstasi del cos vertebral T5. Els resultats de les proves genètiques del pacient del 28 d'abril de 2021 van mostrar reorganització de l'exó 13 de BRD4, i per tant, el pacient va rebre 1 comprimit de NHWD-870HCI (un inhibidor de BET (BETi)) per via oral cada dia a partir del 20 de setembre de 2021. El 12 d'octubre de 2021, el pacient va arribar al nostre departament amb una icterícia generalitzada de la pell i l'escleròtica. El 15 d'octubre de 2021, el nostre departament va dur a terme un drenatge colangiogràfic transhepàtic percutani (PTCD) per reduir la icterícia. El 19 d'octubre de 2021, l'examen va mostrar que la malaltia del pacient progressava ràpidament. Les múltiples masses intrahepàtiques es van engrandir significativament i es van fusionar en una massa, amb un diàmetre màxim d'aproximadament 102.89 mm. una massa a la paret abdominal anterior dreta (45.15 mm), múltiples ganglis limfàtics engrandits al retroperitoneu de la cavitat abdominal amb invasió localitzada del pàncrees, i destrucció òssia de les 5 vèrtebres toràciques pel teixit tou circumdant (19.45 mm a la dreta, 10.66 mm a l'esquerra). El 21 d'octubre de 2021, vam començar la teràpia òssia amb àcid zoledrònic. El 19 de novembre de 2021, el pacient va presentar una paràlisi sobtada de les extremitats inferiors, i un examen urgent amb TAC va suggerir que el cos vertebral toràcic 4-6 del pacient i la metàstasi accessòria, amb una massa de teixit tou paravertebral, i part del creixement al canal espinal, amb compressió de la medul·la espinal. En comparació amb els resultats de la TAC del 19 d'octubre de 2021, les múltiples masses intrahepàtiques es van engrandir i es van fusionar en una massa (116.63 mm), i la massa de la paret abdominal anterior dreta es va engrandir a 63.15 mm, la metàstasi de les vèrtebres toràciques 4-6 (augment a 33.81 mm a la dreta i 17.59 mm a l'esquerra). Després de la comunicació i el consentiment amb el pacient, es va iniciar un tractament dirigit amb lenvatinib a dosis baixa (4 mg qd po) el 27 de novembre de 2021. Després d'excloure les contraindicacions per a l'ús, es va realitzar el primer curs d'immunoteràpia amb sintilimab 200 mg iv gtt el 3 de desembre de 2021. Es va realitzar una TC amb contrast el 21 de desembre de 2021 per avaluar l'eficàcia. La TC amb contrast va mostrar que la massa de la paret abdominal anterior dreta s'havia reduït a 42,60 mm, les múltiples masses intrahepàtiques s'havien reduït a 87,69 mm i la metàstasi de les vèrtebres toràciques 4-6 (19,94 mm a la dreta i 11,47 mm a l'esquerra). L'efecte curatiu es va avaluar com PR (). El 24 de desembre de 2021, el pacient va rebre un segon curs de sintilimab 200 mg iv gtt. El pacient va rebre un total de 6 cursos del règim combinat NHWD-870 + lenvatinib + sintilimab, i la malaltia es va mantenir estable. A l'abril de 2022, la condició del pacient es va deteriorar i va deixar de rebre aquest règim. El 24 de juny de 2022, el pacient va morir de fallada multiorgànica causada per una extensa metàstasi del carcinoma NUT (). El carcinoma NUT és extremadament rar i altament invasiu. Actualment, l'etiologia de la malaltia i la seva relació amb el tabaquisme o la infecció pel virus d'Epstein-Barr (EBV) no estan clares. Una revisió de la literatura va revelar un total de només 300 casos de carcinoma NUT de cap i coll (), i només 15 d'aquests casos han estat carcinomes NUT de la glàndula paròtida (). Els pacients amb carcinomes NUT de la glàndula paròtida tenen edats compreses entre els 12 i els 55 anys (edat mitjana de 29 anys) (). El carcinoma NUT progressa ràpidament i presenta un alt grau d'invasió maligna, amb una mitjana de supervivència de 6 a 9 mesos. El 80% dels pacients moren en el termini d'un any després d'un diagnòstic definitiu (). Tot i que el tractament estàndard per al carcinoma NUT de cap i coll no s'ha establert, s'ha aplicat clínicament un tractament multimodal amb quimioteràpia sistèmica, cirurgia i radioteràpia. La cirurgia es considera generalment la millor opció i està relacionada amb un pronòstic millorat. En comparació amb la radioteràpia o la quimioteràpia, la resecció quirúrgica completa pot millorar significativament la taxa de supervivència, però no es garanteix un efecte curatiu. La majoria dels pacients encara necessiten radioteràpia o quimioteràpia després de la cirurgia (). En particular, l'aplicació de cisplatí, paclitaxel i agents alquilants ha aconseguit alguns beneficis en estudis clínics (). La immunoteràpia ha estat un important avenç en els tractaments del càncer en els últims anys, i ha proporcionat estratègies noves per al tractament del tumor que perllonguen la supervivència dels pacients. Tot i això, la immunoteràpia té una taxa d'eficàcia baixa, pot trigar molt de temps a produir resultats, i pot provocar reaccions més greus i adverses. Per a superar aquestes deficiències de la immunoteràpia, es pot combinar la immunoteràpia amb altres tractaments. Les estratègies que combinen inhibidors del punt de control immunitari amb fàrmacs de teràpia dirigida han esdevingut algunes de les estratègies d'immunoteràpia més populars en els últims anys. Després que la malaltia progressés en el nostre pacient, es va iniciar el tractament amb NHWD-870 (BETi), però es va observar poca eficàcia després de 2 cicles. Els estudis han demostrat que hi ha dos agents que s'adrecen al gen de fusió NUT-BRD4: inhibidors de la histona desacetilasa (HDACis) i BETis. Tot i que aquests dos tipus d'agents dirigits mostren eficàcia inicial, tots els pacients amb carcinoma de cap i coll NUT tractats amb HDACis o BETis desenvolupen resistència al fàrmac i recurrència durant el tractament (). NHWD-870 és un nou tipus de BETi. Alguns investigadors han trobat que NHWD-870 pot millorar el microentorn immune del tumor i millorar l'eficàcia de la immunoteràpia bloquejant la interacció tumor-macròfag. Els estudis han demostrat que la combinació d'inhibidors de punts de control immunitari i BETis pot perllongar el temps de supervivència d'animals amb melanoma fins a un any (). BETis tenen un millor efecte quan s'utilitzen en combinació amb anticossos anti-PD-1/PD-L1 o altres fàrmacs dirigits. Basant-se en això, després de 2 cicles de tractament amb NHWD-870 sol, vam tractar el pacient amb 2 cicles d'un inhibidor de PD-1 combinat amb un anàleg, i es va aconseguir una resposta parcial (PR). Tenint en compte la poca eficàcia de BETi sol, el pacient va rebre NHWD-870 + aleatoritzat + un inhibidor de PD-1 durant 2 cicles. La immunoteràpia combinada amb teràpia dirigida ha estat el focus de la investigació antitumoral en els últims anys. L'estudi KEYNOTE-524 va mostrar que la taxa de remissió objectiva (ORR) dels pacients que van rebre Keytruda combinat amb aleatoritzat (la "combinació de cola") com a tractament de primera línia per al carcinoma hepatocel·lular (HCC) avançat va ser del 46% (). L'ORR dels pacients que van rebre l'inhibidor de punt de control immunitari atezolizumab combinat amb el fàrmac antiangiogènic bevacizumab ("A+T") com a tractament de primera línia per a l'HCC inoperable va ser del 33,2% (). L'ORR dels pacients que van rebre sintilimab combinat amb bevacizumab com a tractament de primera línia per a l'HCC inoperable o metastàtic va ser del 23,4% (). No obstant això, encara hi ha una manca de comprensió sobre els mecanismes fisiopatològics bàsics de la teràpia combinada. Alguns estudis han demostrat que els fàrmacs antiangiogènics poden tenir un efecte sinèrgic amb els inhibidors del punt de control immunitari perquè poden millorar el microentorn immunitari del tumor (). No obstant això, el mecanisme específic subjacent a la millora del microentorn immunitari del tumor no està clar, i se sap poc sobre els mecanismes moleculars dels TKI de molècules petites multiobjectiu, com ara l'aleatoritzat. Al maig de 2021, un equip multidisciplinari del Departament de Cirurgia General, Gastroenterologia i Malalties Infeccioses de l'Hospital Huashan afiliat a la Universitat Fudan va explicar el mecanisme pel qual l'aleatoritzat regula el microentorn immunitari. Durant l'estudi, l'equip va trobar que l'expressió de PD-L1 disminuïa en dos pacients amb càncer de fetge que va reaparèixer poc temps després de la cirurgia després de prendre ranvastinib durant uns dos mesos. S'ha confirmat en experiments animals i in vitro que l'aleatoritzat pot regular a la baixa l'expressió de PD-L1 en cèl·lules HCC (). Els experiments animals posteriors van mostrar que l'aleatoritzat va regular a la baixa l'expressió de PD-L1 principalment inhibint la via de senyalització FGFR4. A més d'apuntar a FGFR4, l'aleatoritzat pot inhibir la diferenciació de les cèl·lules T reguladores (Tregs), bloquejant així l'efecte inhibidor de les Tregs sobre la teràpia amb anticòs monoclonal anti-PD-1 i resultant en efectes terapèutics significativament millorats. Aquests resultats no només proporcionen una millor comprensió de la interacció entre els fàrmacs dirigits i els immunosupressors, sinó que també estableixen una base sòlida per a l'aplicació clínica posterior de règims de combinació amb fàrmacs dirigits i immunoteràpia. Tot i que la resposta dels pacients al tractament combinat aleatoritzat amb anticòs monoclonal anti-PD-1 és excel·lent, el règim encara té un abast d'aplicació limitat i és més adequat per a pacients amb alta expressió de FGFR4 i infiltració de Treg. Tanmateix, calen assaigs controlats aleatoritzats de fase III més rigorosos. L'estudi LEAP-005 publicat per l'ASCO va investigar l'ús de tractament combinat aleatoritzat amb un anticòs monoclonal anti-PD-1 per a múltiples tumors. Els resultats van mostrar que la combinació va aconseguir bons resultats per a múltiples tumors. Quan s'utilitza com a tractament de segona línia per a tumors del tracte biliar, la taxa de control de la malaltia (DCR) va arribar al 68%; i quan s'administra a pacients amb melanoma resistent a inhibidors de PD-1, la OS va ser de més d'un any. En resum, revisant el tractament d'aquest cas, a partir dels resultats publicats, podem veure que el tractament d'anticòs monoclonal PD-1 combinat amb un règim de dos fàrmacs mostra un efecte positiu del tractament en casos de múltiples tumors. Atès que els estudis preclínics han demostrat que BETis i els reguladors del punt de control immunitari tenen un efecte sinèrgic perquè regulen l'expressió del lligand del punt de control immunitari PD-L1, administrem NHWD-870 + un règim de dos fàrmacs i un inhibidor de PD-1. El nombre d'assaigs clínics que estudien la immunoteràpia i les combinacions d'immunoteràpia dirigida està augmentant. Per als pacients amb melanoma BRAFv600 positiu, inoperable o metastàtic, la FDA va aprovar el primer règim de tres fàrmacs d'immunoteràpia + doble objectiu el 30 de juliol de 2020: l'inhibidor de PD-L1 atezolizumab + l'inhibidor de MEK1/2 cobimetinib + l'inhibidor de BRAF vemurafenib. Suggerim que la teràpia dirigida combinada amb immunoteràpia que té beneficis clínics a llarg termini i la teràpia dirigida que té una taxa de resposta clínica alta (immunoteràpia + règims de tres fàrmacs de doble objectiu) és una opció ideal per al tractament de pacients amb tumors rars i/o refractaris i no compromet la seguretat del pacient. En reflexionar sobre el procés de tractament d'aquest cas, lamentem no haver obtingut el teixit patològic de la metàstasi hepàtica per a la detecció de gens. A més, en l'actualitat, molts preparats dirigits com HDACi, BETi i CDK9 encara estan en assaigs clínics. La manca d'accés a aquests últims fàrmacs per al tractament també limita la possibilitat de més beneficis per a aquest cas.