Anamnèse
La patiente était une femme de 36 ans, sans allergie médicamenteuse connue, n'ayant jamais fumé et n'ayant pas d'autres habitudes toxiques, expositions à risque ou antécédents de pathologie oncologique dans sa famille. Elle n'avait pas d'antécédents pathologiques intéressants jusqu'en février 2014, date à laquelle, à la suite du décès de son fils de 2 ans d'un neuroblastome, on lui a diagnostiqué un syndrome de Li-Fraumeni, étant porteuse de la mutation p-R175H du gène TP53 de novo. Elle est la mère d'une autre fille également porteuse du syndrome.
Ses antécédents oncologiques ont commencé en avril 2014, lors de la première visite à l'unité de conseil génétique, où des marqueurs tumoraux élevés ont été détectés (CEA 238,7 mcgl/l, CA-15-3 37,7 U/l, CA-125 424,3 U/l). Le patient a signalé des douleurs lombaires contrôlées par des anti-inflammatoires, ainsi qu'une toux sèche irritante.

Examen physique
À l'examen physique, aucun ganglion lymphatique périphérique, masse ou nodule mammaire n'était palpable. L'auscultation respiratoire a révélé un murmure vésiculaire bilatéral préservé, sans bruits additionnels. Le reste de l'examen physique par appareil n'a pas été modifié.

Tests complémentaires
Les examens de laboratoire ont montré une légère élévation de la GGT à 101 U/l et de la FA à 177 U/l. La radiographie du thorax montre une masse pulmonaire parahilaire gauche d'environ 47 x 44 mm dans les diamètres craniocaudal et transversal. La bronchoscopie flexible a révélé une lésion endoluminale dans la bronche principale gauche, avec un rapport de biopsie d'un adénocarcinome peu différencié (TTF-1 et cytokératine 7 positifs) suggérant une origine pulmonaire. Dans le cadre d'une étude d'extension et compte tenu du diagnostic de syndrome de Li-Fraumeni, une imagerie par résonance magnétique (IRM) du corps entier incluant le système nerveux central a été réalisée, évitant ainsi le risque d'exposition radiculaire. Cette IRM a détecté des lésions évocatrices de métastases dans les deux champs pulmonaires, le foie, les os polytopiques et dans les chaînes ganglionnaires lymphatiques latérocervicales et médiastinales.

Diagnostic
Avec le diagnostic et la stadification définitive de l'adénocarcinome pulmonaire cT3N2M1b, une étude moléculaire a été réalisée, qui s'est révélée négative pour EGFR, KRAS, ALK et ROS1, épuisant l'échantillon pour d'autres études moléculaires.

Traitement
Un traitement de première ligne par chimiothérapie conventionnelle a été débuté avec 4 cycles d'induction de cisplatine/pemetrexed en juin 2014 avec une bonne tolérance. Les tomodensitométries de contrôle aux deuxième et quatrième cycles ont montré une stabilisation de la maladie. En septembre 2014, une maintenance par pemetrexed en monothérapie a été débutée pour 4 cycles, avec une très bonne tolérance. Après 4 cycles d'induction et 4 cycles d'entretien en première ligne, le patient a présenté des signes radiologiques de progression de la maladie pulmonaire, hépatique et osseuse sur les tomodensitométries.
Il a été décidé de réaliser une nouvelle biopsie de la lésion pulmonaire primaire afin de compléter l'étude moléculaire à l'aide de plateformes de génotypage de masse, l'échantillon obtenu dans les cryobiopsies prélevées par bronchoscopie étant insuffisant. Les options thérapeutiques ont été discutées avec la patiente, et sa participation à une étude de deuxième ligne associant le docétaxel à un inhibiteur de HSP90 a été proposée. L'étude d'extension de dépistage a démontré la présence de multiples lésions infracentimétriques occupant l'espace dans le système nerveux central, ce qui n'a pas permis à la patiente d'être incluse dans l'essai clinique. La patiente a été traitée par radiothérapie holocrânienne (30 Gy en 10 fractions) et a ensuite commencé un traitement de chimiothérapie de seconde ligne avec du docétaxel.
Elle a présenté une mauvaise tolérance à ce traitement, avec une diarrhée de grade 1 et une toxicité cutanée et muqueuse avec une desquamation des doigts. Après le quatrième cycle de traitement, la patiente a été admise dans le service hospitalier pour une pneumopathie obstructive dans le contexte de la croissance de la masse pulmonaire, avec une bonne évolution clinique grâce à un traitement antibiotique et stéroïdien à large spectre.
Compte tenu de la rareté du matériel obtenu lors de la biopsie précédente, il a été décidé de réaliser une nouvelle biopsie, cette fois-ci d'une des lésions hépatiques. L'étude moléculaire, utilisant une plateforme de séquençage massif, a détecté la présence d'une mutation G719A dans l'exon 19 de l'EGFR. Face à ce constat, il a été décidé de débuter un traitement par afatinib en mars 2015, à la dose de 30 mg toutes les 24 heures, s'agissant d'une patiente de faible poids. La tolérance initiale a été moyenne, avec les effets indésirables suivants : diarrhée de grade 1, stomatite de grade 1, éruption cutanée de grade 2 et eczéma xérotique prédominant dans la région péribuccale, le menton et les sillons nasogéniens. Après une interruption temporaire de 5 jours et un traitement dermatologique intensif, les lésions se sont nettement améliorées, mais une xérose de grade 1 et des lésions hyperpigmentées résiduelles ont persisté sur le visage.
L'évaluation radiologique après 2 cycles de traitement a montré une réponse partielle (RP) avec une quasi-disparition des ganglions lymphatiques, des lésions métastatiques pulmonaires et hépatiques, une stabilisation des lésions osseuses et une réponse partielle du primitif pulmonaire. Le patient a maintenu cette réponse pendant 9 mois de traitement. À partir du dixième cycle, une augmentation de la taille du primitif pulmonaire a été détectée, avec une RP soutenue dans les autres sites. Une nouvelle biopsie du primitif pulmonaire a été décidée, cette fois par biopsie transthoracique guidée par scanner. La biopsie a exclu une transformation en carcinome à petites cellules et la détermination de l'amplification de T790M, MET et HER-2 s'est révélée négative. Un traitement local par ablation par micro-ondes a été choisi, en maintenant le traitement par afatinib, étant donné le bénéfice dans le contrôle des autres sites. Deux séances ont été nécessaires pour réaliser une ablation correcte de la lésion, ce qui a été démontré dans le scanner PET-CT de contrôle, ainsi qu'une réponse soutenue dans les autres sites. En novembre 2016, la patiente a présenté une douleur à la hanche droite avec une fixation accrue du traceur dans le scanner de contrôle comme seul point de progression à cet endroit, elle a donc reçu une dose unique de 8Gy de radiothérapie palliative avec un bon contrôle de la douleur.

Evolution
Dans cette situation, une nouvelle étude des mutations de résistance a été décidée, cette fois dans un échantillon de sérum, détectant la mutation de résistance T790M dans l'exon 20. En décembre 2016, une autorisation a été demandée pour un usage compassionnel de l'osimertinib, qui sera réservé en cas de progression systémique de la maladie. Actuellement, après 25 cycles d'afatinib, le patient présente une réponse globale de la maladie avec un bon contrôle symptomatique.