Anamnèse
Femme de 51 ans, pas d'allergies médicamenteuses connues. Fumeuse depuis 20 ans. Polyarthrite rhumatoïde (PR) séropositive (anticorps citrullinés cycliques, anti-CCP+) diagnostiquée en août 2010, suite à des polyarthralgies et une raideur matinale depuis deux mois, principalement au niveau des poignets. Le suivi rhumatologique a nécessité un traitement immunosuppresseur par corticostéroïdes, méthotrexate et enfin rituximab en raison de symptômes réfractaires. Après trois cycles de 1 g de rituximab intraveineux (IV) tous les six mois, une rémission clinique de la PR a été obtenue en avril 2012. En juin 2012, il a dû subir une arthrocentèse thérapeutique pour une arthrite du genou droit. Les antécédents familiaux du patient comprennent une cardiopathie ischémique précoce chez deux parents au premier degré.

Diagnostiqué le 12/7/2010 avec un mélanome superficiel étalé, en phase de croissance radiale, avec un indice de Breslow de 1,57 mm, niveau IV de Clark, aucun signe d'ulcération, de régression ou de satellisation, 1 mitose/mm2 et un infiltrat inflammatoire de type lymphocytaire, localisé sur le deuxième orteil du pied gauche. Le 29/7/2010, la phalange distale de l'orteil a été amputée et une biopsie sélective du ganglion lymphatique sentinelle (SLNB) a été réalisée. La pathologie a exclu la présence d'une néoplasie dans la chirurgie d'élargissement ; la SLNB de deux ganglions inguinaux a montré des micrométastases de 0,15 mm et trois foyers de micrométastases de 0,3 mm, respectivement. Le 20/8/2010, une lymphadénectomie inguinale a été réalisée sans aucun signe de métastases dans les sept ganglions prélevés. Le diagnostic final était un mélanome à extension superficielle, pT2aN2a, stade IIIA de l'AJCC (American Joint Commission on Cancer). La patiente n'a pas subi de traitement adjuvant et a poursuivi ses contrôles cliniques et radiologiques.

Après un suivi de deux ans sans signe de maladie, de multiples lésions cutanées en transit ont été observées sous la forme d'un naevus bleu dans la MICI, avec une biopsie confirmant une métastase cutanée de mélanome, et une étude d'extension négative pour une maladie à distance. Un traitement locorégional a été associé à l'imiquimod topique (une application par jour) et à l'interleukine-2 intralésionnelle (9 MUI par semaine) pendant 4 administrations (19/10/12-24/1/13) qui a été suspendu après trois mois en raison de l'apparition de nouvelles lésions cutanées affectant exclusivement la MICI. Le 18/4/13, une perfusion hyperthermique au melphalan (100 mg EV, 41 ºC) et au TNF (Tumor Necrosis Factor, 2 mg EV) de l'IBD a été réalisée.

Deux mois plus tard, de nouvelles métastases cutanées et une augmentation de la taille des métastases préexistantes de la MICI ont été observées. L'analyse mutationnelle a montré que la tumeur hébergeait la mutation BRAF V600E et le patient a été considéré comme candidat à un traitement systémique dans le cadre d'un essai clinique (GO28141) pour recevoir du vemurafenib (960 mg/jour) + cobimetinib (60 mg/jour) ou un placebo, par voie orale, qui a débuté le 26/9/2013.

Les toxicités incluaient un décollement de rétine maculaire séreux bilatéral de grade 1, une panniculite neutrophile de grade 3, une éruption papulo-maculaire de grade 3, liée au médicament de l'étude qui a nécessité l'interruption du traitement à deux reprises et deux réductions de dose de vemurafenib.
Par ailleurs, il a présenté un infarctus du myocarde antérieur aigu, Killip I (16/10/2013), qui a été orienté comme une complication intercurrente, possiblement non liée au traitement, compte tenu de la présence d'une plaque d'athérome dans l'artère descendante antérieure à la coronarographie. Cependant, il a été décidé d'interrompre le traitement par cobimetinib/placebo pour des raisons de sécurité. La meilleure réponse obtenue a été une maladie stable six mois après le début du traitement, qui a été maintenue jusqu'au 5/9/2014 lorsque la progression de son mélanome a été mise en évidence par l'apparition de métastases hépatiques après un an de traitement avec une thérapie anti-BRAF.

Les options thérapeutiques étaient alors limitées. Le manque d'expérience dans le traitement des patients ayant des antécédents de maladie auto-immune avec des immunomodulateurs à protéines de contrôle, la possibilité de complications liées à l'immunité et l'exacerbation possible de sa PR sous-jacente sont longuement discutés avec la patiente, malgré le fait qu'elle n'ait pas eu besoin de corticostéroïdes ou de thérapie immunosuppressive pendant plus d'un an, ce que la patiente accepte.

Le 3/10/2014, il a commencé un traitement systémique de 2e ligne par ipilimumab (3 mg/kg toutes les trois semaines).

Le 25/10/2014, après avoir reçu deux doses d'Ipilimumab, le patient s'est présenté aux urgences pour une diarrhée de grade 3 (8-10 selles/jour), sans produit pathologique ni fièvre associée et avec des douleurs légères de type crampes abdominales de grade 1.

Examen physique
Hypotendu (69/36 mmHg). Tachycardie (97 x'). Fébrile (36,4 ºC). Oligoanurie pendant son séjour aux urgences (diurèse 20 ml/h).

Déshydratation cutanéo-muqueuse.

Abdomen légèrement distendu, avec douleur diffuse à la palpation. Augmentation du péristaltisme. Multiples lésions cutanées pigmentées (>20) dans la région prétibiale et sur la cuisse, associées à un lymphœdème dans le cadre d'une MICI. Le reste de l'examen par appareil n'a rien révélé.

Tests complémentaires
"Les analyses sanguines ont révélé une protéine C-réactive élevée (30 mg/dl) et une légère anémie (hémoglobine 11 g/dl). La radiographie abdominale a montré une légère dilatation des boucles coliques, sans niveaux hydro-aériques. Culture des selles : négative ; loxine Clostridium difficile : négative.

Diagnostic
Colite de grade 4 à médiation immunitaire liée à l'ipilimumab.

Choc hypovolémique secondaire à une fuite gastro-intestinale.

Traitement
Un traitement a été débuté pour une colite à médiation immunitaire par méthylprednisolone à 1 mg/kg/j (50 mg/j), couverture antibiotique empirique par pipéracilline-tazobactam, hydratation par EV et soutien vasoactif par noradrénaline compte tenu de l'instabilité hémodynamique, nutrition parentérale totale (NPT) et admission en unité de soins intensifs (27/10/2014-30/10/2014).

Évolution
À 48 heures, une fibrocolonoscopie a été pratiquée, qui a révélé une muqueuse érythémateuse et friable, accompagnée d'ulcérations bien définies de profondeur et de taille variables dans l'ensemble du côlon, à l'exception du rectum. La biopsie de la muqueuse était compatible avec une colite aiguë sévère et excluait une infection à cytomégalovirus (CMV).
Malgré un traitement par corticostéroïdes EV à forte dose, le patient a continué à souffrir d'une diarrhée de grade 3 pendant cinq jours. Une fois les processus infectieux intercurrents (C.difficile, CMV, coprocultures négatives) et les infections susceptibles d'être réactivées par un traitement immunosuppresseur (VHC, VIH, tuberculose à l'aide du Quantiferon) écartés, de l'infliximab (dose unique de 5 mg/kg EV) a été administré le 6/11/2014. Dans les sept jours suivants, le patient a présenté une amélioration de la consistance des selles avec une tolérance adéquate à la progression de l'alimentation orale, pouvant cesser la TPN et pouvant diminuer progressivement la prednisone. Le patient est sorti de l'hôpital sous corticostéroïdes oraux pour un suivi ambulatoire.

Pendant l'hospitalisation, des tests d'évaluation de la réponse ont été effectués à la semaine 12 du traitement, conformément aux recommandations pour le traitement par ipilimumab. Une réponse radiologique complète au niveau du foie et une réponse clinique des métastases cutanées ont été observées. La biopsie de certaines des lésions cutanées pigmentées a montré une régression complète du mélanome et de nombreux mélanophages dans tout le derme.

Le 27/11/2014, trois semaines plus tard, le patient a été réadmis pour une diarrhée de grade 3.

La toxine de C.difficile étant positive, un traitement par vancomycine 250 mg/6 h PO a été instauré. Devant la persistance de la diarrhée malgré l'antibiothérapie, l'étude des toxines a été répétée, qui s'est révélée négative, et une seconde FCS a été réalisée, qui a montré une atteinte diffuse de l'ensemble du cadre colique évocatrice de colite. La biopsie de la muqueuse colique est compatible avec une colite chronique modérément active avec d'abondantes cellules de type lymphocytes T (CD3 et CD8 positifs), le tout évoquant une colite à l'ipilimumab. Devant la réactivation d'une colite à médiation immunitaire de grade 3, cortico-réfractaire, une seconde dose d'infliximab a été administrée (19/12/2014) avec une amélioration clinique au bout de 72 heures. La patiente est sortie de l'hôpital au bout de 15 jours avec une résolution progressive des symptômes de la colite à médiation immunitaire et une diminution progressive des corticoïdes jusqu'à leur arrêt. Elle est actuellement en réponse complète et fait l'objet d'un suivi clinico-radiologique. La PR n'a pas présenté de symptômes ou de signes de réactivation et n'a pas nécessité de traitement spécifique.
