Anamnèse
Femme de 53 ans d'origine péruvienne avec des traits asiatiques et résidant en Espagne depuis plus de 30 ans.

Antécédents familiaux
Cousin atteint d'un carcinome du sein à l'âge de 45 ans. Tante maternelle atteinte d'un carcinome mammaire à l'âge de 60 ans. Une autre tante maternelle atteinte d'un carcinome du sein à l'âge de 58 ans. Grand-mère paternelle atteinte d'un carcinome gastrique et trois de ses sœurs atteintes d'un cancer dont la localisation est inconnue.

Antécédents personnels
"Aucune allergie médicamenteuse connue.
"Facteurs de risque cardiovasculaire : hypertension ; pas de diabète sucré, pas de dyslipidémie.
"Habitudes toxiques : fumeur de 3 cigarettes par jour pendant 13 ans (taux de tabagisme cumulé [ICAT] = 1,95).
"Tuberculose du ganglion cervical traitée par excision et antibiothérapie pendant un an.
"Céphalées de tension.
"Antécédents gynécologiques : ménopause. G2V2A0. Allaitement pendant 2 ans.
"Interventions chirurgicales : conisation du col de l'utérus à l'âge de 42 ans pour Ca in situ du col de l'utérus. Ablation d'un kyste de l'ovaire gauche. Mastectomie + biopsie sélective du ganglion sentinelle en octobre 2011, hystérectomie + double annexectomie en octobre 2016.
" Traitement habituel : énalapril 20 mg/24 h ; aténolol 50 mg/24 h ; oméprazole 20 mg/24 h ; morphine.
"MST 30 mg/12 h. Paracétamol et métamizole à la demande.

Antécédents oncologiques
Carcinome in situ dans le quadrant supérieur externe du sein gauche diagnostiqué en octobre 2011 et traité par mastectomie + BSGC avec un résultat pT1s pN0. Elle a suivi pendant deux ans un traitement adjuvant au tamoxifène qu'elle a interrompu en raison d'un épaississement endométrial iatrogène. Elle a subi des examens réguliers et une étude génétique a été réalisée, au cours de laquelle un changement de nucléotide a été observé dans l'exon 11 du gène BRCA, considéré comme un variant de signification incertaine (VSI).

Maladie actuelle
En mai 2017, la patiente a consulté le service des urgences pour une histoire de 5 mois de diplopie dans l'œil droit et depuis environ 3 mois, des épisodes occasionnels de céphalées holocrâniennes qui se sont progressivement aggravées jusqu'à devenir sévères au cours des 5 derniers jours, environ SVA 8/10, associées à une instabilité de la démarche et à des vomissements en shotgun. La patiente a été admise dans le service de médecine interne, au cours duquel elle a commencé un traitement par corticothérapie (dexaméthasone 1 mg toutes les 8 heures) avec une amélioration symptomatique, une radiothérapie holocrânienne (RT), une dose totale de 18 Gy en trois séances.

Examen physique
L'examen physique était normal, y compris l'évaluation neurologique, et la tension artérielle était à 0.

Examens complémentaires
La radiographie du thorax a montré une augmentation de la densité paracardiaque droite, le scanner crânien a montré une lésion dans l'hémisphère cérébelleux gauche avec un œdème périlésionnel et un effet de masse sur le quatrième ventricule suspect de métastase, et l'étude a été complétée par une IRM crânienne, qui a révélé une lésion métastatique dans la fosse postérieure de l'hémisphère cérébelleux gauche et deux autres lésions cérébrales. Bien entendu, un scanner thoracique a été réalisé et une masse a été trouvée dans le segment antérieur du lobe inférieur droit avec des adénopathies interlobulaires et dans la région paratrachéale droite.
Ayant déjà obtenu un diagnostic par imagerie, une tentative a été faite pour obtenir un diagnostic anatomopathologique et une fibrobronchoscopie a été réalisée, au cours de laquelle une lésion mamelonnée et vascularisée évoquant une tumeur maligne a été observée dans la bronche du segment antérieur de la LID. Une biopsie a été réalisée et le résultat anatomopathologique a été un adénocarcinome de type papillaire.

Diagnostic
Adénocarcinome pulmonaire de stade IVB (cT2 CN2 M1c).
Avec ce diagnostic, nous avons demandé une étude moléculaire de la biopsie pulmonaire réalisée. L'étude ALK était négative, mais nous avons obtenu un EGFR muté avec délétion de l'exon 19 (de 13,22) (kit Cobas dans le système de PCR en temps réel COBAS Z 480 de Roche).

Traitement
Au vu de ce résultat, nous avons commencé à administrer 40 mg d'afatinib par jour, compte tenu de son avantage en termes de survie globale par rapport à la chimiothérapie dans l'étude LUX-Lung 6, en particulier chez les patients présentant des délétions de l'exon 19.

Evolution
Elle a débuté un traitement par afatinib avec une très mauvaise tolérance, nécessitant une hospitalisation après trois semaines de traitement en raison d'une toxicité cutanée G2 (éruption cutanée généralisée avec prurit associé) et d'une toxicité digestive G3 invalidante (plus de dix selles diarrhéiques par jour ne s'améliorant pas avec le lopéramide et associées à des nausées et des vomissements). Après l'arrêt du traitement, l'état de la patiente s'est progressivement normalisé 6 jours après l'arrêt.
Compte tenu de la toxicité sévère qui a rendu nécessaire l'arrêt du traitement, une réduction de la dose ou le passage à un autre KTI a été envisagé. Une fois sorti de l'hôpital, en juin 2017, le patient est venu en consultation, conservant un PS1, avec des céphalées occasionnelles et une dose de corticoïdes de 4 mg de dexaméthasone par jour, et nous avons décidé de débuter un traitement par erlotinib 150 mg par jour, avec une meilleure tolérance que l'afatinib, bien qu'ayant également de nombreux effets indésirables. Il a initialement présenté des épisodes de fièvre, G1 nausées, G1 vomissements et G1 paronychies, nous avons donc décidé de maintenir le traitement à la même dose, avec une amélioration progressive des symptômes et un retrait progressif des corticoïdes. En septembre 2017, après plus de trois mois de traitement, la patiente a été réévaluée par un scanner, qui a montré une légère amélioration de la tumeur primaire et une réduction significative des lésions cérébrales, avec une réponse partielle au niveau cérébral et une stabilité pulmonaire, selon les critères RECIST.
La patiente a poursuivi le traitement par erlotinib avec une bonne tolérance, avec comme seule symptomatologie des céphalées occasionnelles. En février 2018, une nouvelle réévaluation a été réalisée et une stabilité a été déterminée au niveau cérébral mais une nette progression au niveau thoracique, la patiente conservant un PS1, sans rapporter de symptômes pulmonaires ou neurologiques.
Compte tenu de la progression sous thérapie ciblée, de l'atteinte cérébrale contrôlée et de la stabilité clinique de la patiente, une biopsie liquide a été demandée pour tenter de rechercher la mutation de résistance T790M, présente dans environ 50 % des cas, tout en maintenant le traitement par erlotinib dans l'intervalle. Le résultat sanguin étant négatif et la patiente restant asymptomatique, nous avons maintenu l'erlotinib et demandé une nouvelle biopsie de la lésion pulmonaire par fibrobronchoscopie afin de déterminer la mutation de résistance dans les tissus, en raison de son meilleur rendement diagnostique. Le résultat tissulaire était également négatif, et il a été décidé de poursuivre l'erlotinib tant qu'il y avait une stabilité clinique. En mai 2018, trois mois après la progression pulmonaire connue, la patiente a commencé à présenter une toux irritable et une augmentation des céphalées, ce qui a forcé l'instauration d'une corticothérapie, et un scanner a été réalisé, qui a montré une progression radiologique (pulmonaire et cérébrale).
Dans ce contexte, nous avons considéré qu'il n'y avait plus d'intérêt à poursuivre le traitement ciblé, et avons choisi de débuter une chimiothérapie de première ligne par carboplatine (AUC5) et pemetrexed 500 mg/m2, après avoir débuté par de l'acide folique 400 mcg/24 heures et de la vitamine B12, une injection intramusculaire tous les 2 mois.
Le traitement a été poursuivi pendant quatre cycles avec une tolérance acceptable et une amélioration clinique, avec disparition de la toux et réduction de la corticothérapie, avec une réévaluation radiologique en août 2018 montrant une stabilité des lésions cérébrales et une réponse partielle de la tumeur pulmonaire primitive. Après quatre cycles et une réponse partielle, nous avons décidé de poursuivre avec le pemetrexed d'entretien, avec une excellente tolérance, le patient conservant un PS1, avec des céphalées occasionnelles qui empêchent l'arrêt complet de la corticothérapie et provoquent un faciès cushingoïde. La patiente a maintenu ce traitement jusqu'en janvier 2019, date à laquelle elle a commencé à ressentir davantage de céphalées et des oublis fréquents, et la corticothérapie a de nouveau été augmentée. L'IRM a confirmé la progression cérébrale après sept cycles de pemetrexed d'entretien.
À ce stade, avec une patiente atteinte d'un adénocarcinome pulmonaire avec une atteinte cérébrale empêchant le retrait de la corticothérapie, une intolérance à l'afatinib, une progression à l'erlotinib, avec une mutation de résistance T790M négative dans le sang et les tissus, et une progression à une première ligne de chimiothérapie, plusieurs options ont été envisagées : utilisation du géfitinib, seul anti-EGFR de première génération non utilisé à ce jour, et dont l'utilisation séquentielle avec la chimiothérapie a montré un bénéfice chez les patients asiatiques ; orientation vers un essai clinique, étant donné que, malgré la progression, elle conservait un ECOG de 1, ou réaliser à nouveau la mutation de résistance T790M dans le sang avant d'évaluer une nouvelle ligne de chimiothérapie ou d'ITK.
Étant donné que la patiente présentait une atteinte cérébrale nécessitant une corticothérapie, son inclusion dans un essai clinique avec immunothérapie a été exclue, et une nouvelle ligne d'ITK a été décidée sur la base des résultats de la nouvelle biopsie liquide. A cette occasion, une NGS a été réalisée avec le résultat suivant : EGFR muté (del19) et mutation T790M dans l'exon 20. Nous avons donc demandé l'utilisation de l'osimertinib 80 mg par jour à partir du 15 février 2019. La patiente poursuit actuellement son traitement avec ce médicament, avec une bonne tolérance et une amélioration de la qualité de vie, sans céphalées et une réduction progressive de la corticothérapie.