Anamnèse
Le patient était un homme de 65 ans, allergique au contraste iodé, ex-fumeur avec une consommation cumulée de 70 paquets par an, sans habitude alcoolique ni facteur de risque cardiovasculaire. Il avait des antécédents de goutte et de lithiases rénales répétées, sans intervention chirurgicale. Ses médicaments habituels : allopurinol, prégabaline et paracétamol.
Son histoire oncologique a commencé en février 2016, alors qu'il était asymptomatique et s'est rendu dans un centre privé pour une analyse de contrôle, qui a montré un CEA élevé (788 μg/l ; normale <5,0). Une coloscopie a été indiquée, qui a exclu une néoplasie du côlon. Suite à cela, un scanner thoraco-abdominal a été réalisé, au cours duquel trois nodules pulmonaires ont été observés, l'un sous-pleural irrégulier dans le lobe supérieur droit, mesurant 24 x 17 mm, un autre juxtacisural spiculé dans le lobe inférieur gauche (LII) mesurant 18 x 13 mm, et le dernier subsolide dans le LII. En outre, de multiples adénopathies pathologiques supra- et infradiaphragmatiques ont été observées. Au vu de ces résultats, le patient a été adressé à notre centre, où, en commission, il a été décidé de réaliser une médiastinoscopie pour obtenir un diagnostic histologique. L'analyse adénopathologique de deux niveaux 6 a été positive pour un adénocarcinome d'origine pulmonaire (CK7 et TTF1 positifs), dont la biologie moléculaire était de type sauvage EFGR et ALK non transloqué.
Il a été évalué comme adénocarcinome pulmonaire de stade IV (T1bN3M1b) et, dans le cadre du comité, il a été décidé de commencer un traitement 1L dans l'essai clinique GO29436 (CBCDA-taxol + bevacizumab vs. CBCDA-tazol + atezolizumab avec ou sans bevacizumab), et il a été randomisé dans le bras CBCDA-taxol + bevacizumab. Six cycles de CBCDA-taxol + bevacizumab ont été administrés toutes les 3 semaines (C1 le 06/05/2016, et C6 le 25/08/2018), sans toxicité notable. Par la suite, il a poursuivi l'entretien par bevacizumab toutes les trois semaines, jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable ou d'une progression de la maladie, le meilleur résultat étant une réponse partielle de 67% selon les critères RECIST 1.1 le 05/12/2016, maintenant cette réponse lors des tomodensitométries ultérieures. Il continue à recevoir du bevacizumab d'entretien bien toléré jusqu'à C34 (05/04/2018), date à laquelle apparaissent des transaminases G1 élevées. Selon le protocole de l'étude, le traitement est autorisé à continuer, ce cycle est donc administré. Trois semaines plus tard, la patiente se présente pour l'évaluation du C35, qui n'a pas pu être administré en raison d'une aggravation des taux d'hypertransaminases jusqu'à G4. Il est évalué à ce moment-là comme toxicité pharmacologique vs progression de la maladie, donc un scanner thoraco-abdominal est réalisé, qui montre une maladie stable sans atteinte hépatique.
Le 10/05/2018, le patient consulte pour l'apparition de douleurs dans l'hypochondre droit, sans fièvre ni autre symptôme. Un bilan sanguin est réalisé et une hypertransaminasémie G4 persiste, avec apparition d'une hyperbilirubinémie G3 et d'enzymes de cholestase G3 élevées. Une échographie abdominale urgente a été réalisée, qui a montré une dilatation discrète des voies biliaires intrahépatiques, sans signe de lithiase ou d'autre cause obstructive. En l'absence de signes d'alarme à ce moment-là, il a été décidé de terminer l'étude en ambulatoire.

Examen physique
La patiente est revenue à la clinique cinq jours plus tard en raison de la persistance des douleurs, ainsi que de l'apparition de fièvre, de prurit, de cholurie, d'acholie et d'ictère. L'examen physique a révélé un ictère conjonctival et une douleur dans l'hypochondre droit avec Murphy négatif. Le reste de l'examen physique était sans particularité.

Tests complémentaires
Un nouveau test sanguin a été effectué, montrant une augmentation de la bilirubine à 129 mmol/l, ainsi qu'une augmentation des réactifs de phase aiguë (CRP et leucocytose). L'échographie abdominale a été répétée, sans changement par rapport à la précédente. À cette occasion, une cholangite a été diagnostiquée, une antibiothérapie empirique à base d'ertapénème a été instaurée et il a été décidé d'hospitaliser le patient pour un traitement plus approfondi et pour compléter l'étude de la maladie hépatique.
Les étiologies suivantes ont été proposées comme diagnostics différentiels pour l'altération de la biochimie hépatique : infectieuse (virale), alcoolique, pharmacologique, métabolique (maladie de Wilson, hémochromatose, déficit en alpha-1-antitrypsine), auto-immune, lithiasique et néoplasique. Par conséquent, une sérologie a d'abord été réalisée pour exclure une étiologie virale (VHA, VHB, VHC, VHE, VIH, CMV et EBV). Par la suite, des tests de Cu, de ferritine et d'alpha-1 antitrypsine ont été effectués, avec des valeurs dans la fourchette normale, ce qui a permis d'exclure les causes métaboliques. En outre, un dépistage de l'étiologie auto-immune a été effectué avec détermination des anticorps, qui se sont tous révélés négatifs. Le patient n'était pas un consommateur d'alcool, de sorte qu'une étiologie alcoolique a été raisonnablement exclue. Pour exclure une étiologie tumorale, un PET/CT scan a été réalisé, qui n'a pas montré de progression de la maladie, ce qui rend l'étiologie tumorale peu probable. Plus tard, une étude cholangio-IRM a été réalisée, qui a montré une dilatation des voies biliaires intrahépatiques, sans lithiase ni lésion tumorale responsable de cette dilatation. C'est dans cet examen que des altérations de la voie biliaire intra-hépatique évocatrices de cholangite sclérosante (CS) ont été détectées.
Le diagnostic définitif de la CE devrait être posé par une biopsie du foie, mais il a été convenu que, compte tenu de la cholestase intense du patient, le risque élevé d'hémorragie ne l'emportait pas sur le bénéfice potentiel d'un diagnostic définitif, raison pour laquelle la biopsie n'a pas été pratiquée.

Le diagnostic
Il existe deux types principaux de CES : primaire (diagnostic d'exclusion) et secondaire. Parmi les étiologies de la SCE à exclure chez notre patient, les plus notables étaient néoplasiques et pharmacologiques. Notre patiente avait déjà subi un scanner thoraco-abdominal et un PET/CT qui ont exclu une progression de la maladie, de sorte que le diagnostic le plus probable était un CES pharmacologique, probablement dû au bevacizumab. Bien que le CES dû au bevacizumab ne soit pas une toxicité décrite dans le dossier médical, deux rapports de cas publiés dans la littérature établissent un lien entre ce médicament et cet effet indésirable.

Traitement
Compte tenu de ce diagnostic présumé, un traitement spécifique à base de prednisone et un traitement symptomatique à base de résincholestyramine et de phénobarbital ont été mis en place, sans amélioration de la fonction hépatique.

Évolution
Lors de son admission, le patient présentait une insuffisance rénale et une hypertension artérielle (HTA). Dans le cadre de l'étude de cette altération, une étude des urines de 24 heures a été réalisée et a permis de mettre en évidence une protéinurie (protéines 5,23 g/jour), avec une microhématurie dans le sédiment urinaire. Au vu de ces résultats, et en cas de suspicion de glomérulopathie, il a été décidé d'effectuer un nouveau test de dépistage auto-immun avec des anticorps négatifs, et un complément et des immunoglobulines dans les limites de la normale. Pour établir un diagnostic définitif, une biopsie rénale a été réalisée, qui a révélé une glomérulonéphrite avec dépôts d'IgA et de lambda, dépôts lipidiques et cellules spumeuses dans les glomérules, ainsi qu'une microangiopathie thrombotique (MAT) avec atteinte glomérulaire exclusive. L'étiologie de ces résultats, dans le contexte de notre patient, pourrait être secondaire à une néoplasie ou au bevacizumab. À l'heure actuelle, on considère qu'il s'agit d'une HTA, d'un syndrome néphrotique et d'une AMT secondaire au bevacizumab, car il s'agit dans les trois cas d'effets indésirables connus de ce médicament, sans pouvoir établir l'étiologie de la glomérulonéphrite à IgA.
En revanche, chez les témoins successifs, on a observé une augmentation de la ferritine et des triglycérides qui, associée à l'anatomie pathologique obtenue à partir de la biopsie rénale, pourrait être compatible avec un syndrome hémophagocytaire. Cependant, il ne répondait pas aux critères diagnostiques, tels que la fièvre, la splénomégalie ou les cytopénies, et il a donc été décidé de ne pas compléter l'étude par une aspiration de la moelle osseuse, de sorte qu'il n'a pas été possible de confirmer cette suspicion diagnostique.
Finalement, le patient a présenté une évolution torpide avec une aggravation sévère des fonctions hépatiques et rénales malgré le traitement administré, avec le développement d'une défaillance multi-organique, et finalement le décès. Il a été décidé de demander une nécropsie pour confirmer l'étiologie de l'état du patient au cours de ses dernières semaines de vie.