Anamnèse
Homme de 67 ans, pas d'allergies médicamenteuses connues, ex-fumeur depuis un mois, avec une consommation cumulée de 15 paquets par an, sans autres habitudes toxiques. Il souffre d'hypertension artérielle sous traitement pharmacologique et de diabète de type 2 non insulino-dépendant. En 2006, on lui a diagnostiqué un carcinome urothélial localisé de la vessie, il a reçu un traitement intravésical au BCG et a été opéré par la suite, sans aucun signe de rechute. En 2007, il a souffert d'un syndrome coronarien aigu qui a été revascularisé et pour lequel il était sous double thérapie antiagrégante. Claudication intermittente sans répercussion fonctionnelle. En situation de référence, elle mène une vie active, sans recours à l'ABVD, ECOG 0.
Antécédents familiaux : mère atteinte d'un cancer gastrique à l'âge de 70 ans, qui en est décédée.
Consultation dans notre centre pour évaluer le début du traitement après le diagnostic d'un adénocarcinome pulmonaire dans un centre privé.

Examen physique
Bon état général, ECOG 0. Hémodynamiquement stable et afébrile, eupnéique au repos. AC : rythmique, pas de souffle audible. PA : murmure vésiculaire préservé, rhonchies minimes dans le champ pulmonaire droit. Abdomen : souple et dépressible, pas de douleur à la palpation ni de signes d'irritation péritonéale, péristaltisme conservé. MMII : pas d'œdème ni de signes de thrombose veineuse profonde.

Tests complémentaires
En décembre 2017, le patient a présenté des signes d'infection respiratoire avec une toux persistante et une expectoration jaunâtre. Malgré un traitement antibiotique et des bronchodilatateurs inhalés, il n'y avait pas d'amélioration et il présentait également des expectorations hémoptotiques.
Une étude diagnostique a été entreprise dans un centre privé et une radiographie du thorax a été réalisée, montrant un infiltrat arrondi étendu dans le lobe supérieur droit (LSD). Compte tenu de la suspicion de néoplasie pulmonaire, un scanner thoracique a été réalisé, montrant une lésion au niveau du LSD compatible avec une néoplasie pulmonaire avec des nodules adjacents à la lésion principale, confluents, d'une taille totale d'environ 6-7 cm de diamètre maximum.
L'étude radiologique a été complétée par un PET-CT pour une stadification correcte et une biopsie de la lésion du LSD.
La TEP réalisée en janvier 2018 a montré une masse hypermétabolique de morphologie irrégulière au niveau du lobe supérieur du poumon droit, coïncidant avec l'altération tomodensitométrique, avec un SUVmax de 5,2, compatible avec un processus pulmonaire primaire à caractéristiques malignes, et une activité minimale au niveau de l'altération adjacente à la masse et dans le poumon gauche, avec un SUV de 0,6-1,1, compatible avec un processus infectieux/inflammatoire.
Dans la FNA de la lésion du LSD (réalisée dans un centre privé), les résultats de l'anatomie pathologique ont montré des cellules épithéliales abondantes avec un pléomorphisme modéré, des mitoses et du cytoplasme, parfois évident, disposées en nids ou en nappes, un carcinome compatible avec un adénocarcinome ; aucune étude moléculaire n'a été réalisée.
Avec un diagnostic d'adénocarcinome pulmonaire de stade IIB (T3N0M0) dans le lobe supérieur droit avec une tumeur de 6 cm et un infiltrat infectieux associé dans le lobe inférieur gauche (LIG), il a été adressé à notre centre pour évaluation et traitement.
Compte tenu de l'absence de symptômes infectieux à ce moment-là et de la sémiologie radiologique des deux lésions, il a été décidé de réaliser une nouvelle tomodensitométrie dans notre centre pour déterminer le statut actuel de la maladie.
Le CT scan de février 2018 a montré la masse dans le LSD mesurant 5,9 x 4,5 cm en relation avec un adénocarcinome pulmonaire connu et la masse dans le segment basal latéral du LIG, avec bronchogramme aérien, polylobée, mesurant 5,7 x 3,5 cm, également compatible avec un processus néoplasique.
Le stade radiologique dépend de la prise en compte de deux tumeurs primaires : une dans le LSD cT3-4 (nodules ipsilatéraux de densité des tissus mous, pour exclure une origine néoplasique) cN0-2 (adénopathie paratrachéale droite basse probable) M0, et une autre dans le LIG T3N0M0, ou une lésion unique dans le LSD avec métastase dans le LIG (T3-4N0-2M1a).
Il a été décidé de compléter l'étude par une biopsie pulmonaire guidée par scanner de la lésion en LIG, qui a confirmé l'étiologie maligne compatible avec un adénocarcinome d'origine pulmonaire. L'étude moléculaire de la masse du LIG a mis en évidence une mutation de l'EGFR (délétion de l'exon 19), ALK et ROS 1 négatifs, PDL1 < 1 %.
Dans cette situation, un diagnostic différentiel est envisagé entre une maladie de stade IV due à une atteinte bipulmonaire, ou deux tumeurs synchrones avec des profils moléculaires différents. Compte tenu du fait que l'une d'entre elles présentait une mutation de l'exon 19 de l'EGFR, pour laquelle un traitement ciblé était disponible afin d'augmenter la survie, un traitement de première ligne par erlotinib à la dose de 150 mg/24 h a été débuté en février 2018. Après discussion du dossier avec le comité pluridisciplinaire du cancer du poumon, le traitement par radiothérapie de la lésion en LSD a été refusé en raison de sa taille initiale étendue et des nodules satellites associés.
Après dix jours de traitement, le patient a développé une toxicité cutanée de grade 3 (réaction acnéiforme), nécessitant l'arrêt du traitement et l'initiation d'un traitement par corticostéroïde, antibiotique et topique. Après le traitement indiqué et une amélioration clinique, l'anti-EGFR a été repris, en réduisant la dose à 100 mg/24h.
En mai 2018, après avoir reçu le traitement pendant 3 mois, un scanner de réévaluation a été réalisé, qui a montré une évolution radiologique discordante.
Il y avait une amélioration significative de la masse dans le LIG et, à l'inverse, une augmentation de la taille de la masse dans le LSD et des nodules pulmonaires droits associés. Selon les critères RECIST 1.1, la maladie est considérée comme stable s'il s'agit d'une tumeur unique avec atteinte bipulmonaire.
Compte tenu de l'évolution dissociée des deux lésions, une nouvelle biopsie de la lésion du LSD a été demandée, étant donné que le diagnostic avait été posé dans un centre externe et qu'il n'y avait pas de matériel anatomo-pathologique disponible pour examen ou étude moléculaire. Une AGB de la lésion pulmonaire du LSD a été réalisée, qui a montré une infiltration par un adénocarcinome bronchopulmonaire bien différencié, avec un motif lépidique/acinaire/papillaire. L'immunomarquage pour PDL-1 était positif dans < 1 % des cellules de ce matériel ; EGFR de type sauvage, ALK négatif.

Diagnostic
Il est donc confirmé que la patiente présente deux adénocarcinomes synchrones, dans le LIG un ADC pulmonaire T3N0M0 EGFR muté (délétion de l'exon 19) et dans le LSD un ADC pulmonaire lépidique cT4a cN2M0, EGFR/ALK/ROS1 de type sauvage.

Traitement
Avec le diagnostic définitif des deux lésions et compte tenu de la non-réponse de la lésion sans mutation ciblée, en juillet 2018, un traitement systémique basé sur la chimiothérapie a été proposé, selon l'AUC 5 du carboplatine : pemetrexed 500 mg/m2 tous les 21 jours, et il a été décidé de suspendre l'erlotinib et de surveiller étroitement la lésion pulmonaire gauche, à ce moment-là en réponse radiologique partielle majeure.

Évolution
Après l'administration d'un cycle de chimiothérapie, le patient a présenté un NSTEACS secondaire à une lésion sévère de la première diagonale, palliée par un stent à élution médicamenteuse, et une lésion de la deuxième diagonale qui n'a pas pu être revascularisée. Il n'y a pas eu de répercussion sur la fraction d'éjection ventriculaire (FEVG 48%, identique à celle du début du traitement), et le patient a évolué favorablement, avec un suivi en cardiologie.
Après une évaluation conjointe par la cardiologie et l'oncologie, il a été décidé de poursuivre le traitement par chimiothérapie et la patiente a reçu deux cycles supplémentaires (sans nouvelles complications). Un scanner de réévaluation a été demandé en septembre 2018, où la réponse globale était une maladie stable, selon les critères RECIST 1.1. La taille de la lésion LSD avait diminué et la lésion LIG avait légèrement augmenté par rapport aux études précédentes, sans répondre aux critères de progression radiologique. Elle a suivi 5 cycles de chimiothérapie sans incident.
Compte tenu de cette situation de discordance entre les deux lésions tumorales, les options thérapeutiques les plus bénéfiques pour la patiente ont été discutées lors d'une séance clinique. La meilleure option thérapeutique est décidée sur la base d'une analyse exploratoire de sous-groupes dans un essai de phase II randomisé et contrôlé. Dans cet essai, l'association pemetrexed-erlotinib (pemetrexed 500 mg/m2 par voie intraveineuse le 1er jour d'un cycle de 3 semaines et erlotinib 150 mg/24 h par voie orale du 2ème au 14ème jour d'un cycle de 3 semaines) a été comparée au pemetrexed 500 mg/m2 par voie intraveineuse le 1er jour d'un cycle de 3 semaines et à l'erlotinib 150 mg/24 h par voie orale du 2ème au 14ème jour d'un cycle de 3 semaines, a été comparée au pemetrexed ou à l'erlotinib seul en traitement de seconde ligne dans une population sélectionnée de non-fumeurs atteints de CBNPC non squameux localement avancé ou métastatique, montrant un bénéfice en termes de SSP pour le groupe recevant la thérapie combinée et une toxicité tolérable3. Il a donc été décidé de poursuivre le pemetrexed d'entretien et de reprendre l'erlotinib, afin que les deux lésions reçoivent leur traitement approprié, après avoir expliqué les risques et les bénéfices au patient.
En octobre 2018, après 5 cycles de chimiothérapie, la patiente a débuté un traitement d'entretien par pemetrexed 500 mg/m2 tous les 21 jours pour la lésion LSD et un traitement par erlotinib 100 mg/jour +2 à +15 tous les 21 jours pour la lésion LIG.
Il n'y a pas eu de toxicité secondaire au traitement par pemetrexed, mais il a présenté une toxicité lors de la reprise de l'erlotinib, nécessitant une réduction de la dose à 75 mg/24 h en raison d'une toxicité cutanée de grade 3 (réaction acnéiforme). À tout moment, le patient est asymptomatique au niveau respiratoire.
Après 4 cycles de traitement combiné par erlotinib et pemetrexed, un nouveau scanner de réévaluation a été réalisé en janvier 2019, avec des données de maladie stable selon les critères RECIST 1.1 dans les deux tumeurs, réponse qui s'est maintenue au scanner de mars 2019, après 8 mois de traitement combiné, la patiente présentant une excellente tolérance, sans toxicité ni complication en cours de traitement.
En résumé, il s'agit d'un patient de 67 ans souffrant d'une maladie cardiaque, chez qui on a diagnostiqué deux adénocarcinomes pulmonaires avec des profils moléculaires différents, de manière synchrone. Dans le poumon droit, il présente un ADC lépidique de stade IIIB (T4N2M0) EGFR sauvage et, dans le poumon gauche, un ADC pulmonaire de stade IIB (T3N0M0) EGFR muté (délétion de l'exon 19). Il a reçu un traitement systémique pour les deux tumeurs. Tout d'abord, un traitement anti-EGFR par erlotinib, avec une tolérance clinique régulière en raison d'une toxicité cutanée de grade 3 (réaction acnéiforme), qui a nécessité d'arrêter le traitement et de réduire la dose à deux reprises, mais avec une réponse acceptable au niveau métabolique, réduisant progressivement la taille de la lésion, après 11 cycles au total. En ce qui concerne la tumeur non mutée, elle a reçu un traitement basé sur une chimiothérapie selon le schéma carboplatine-pemetrexed pendant 5 cycles, puis pemetrexed d'entretien.
En mai 2019, après 10 cycles de traitement combiné, elle a présenté une maladie stable en tant que réponse globale, mais une légère croissance des deux lésions a été observée. Il est décidé d'administrer une RT sur la lésion en LIG, et une biopsie plasmatique est demandée (négative) pour détecter les mutations de résistance (T790M), également en attente de résultats. Pour la lésion LSD, une immunothérapie (checkpoint inhibitors) sera envisagée en cas de progression, étant donné qu'en raison de sa taille, elle n'est pas actuellement candidate à un traitement radiothérapeutique.
Le traitement combiné est maintenu pour l'instant, avec une excellente tolérance clinique.
