Una donna di 26 anni, senza precedenti rilevanti o trattamenti cronici, ha consultato l'Assistenza Primaria per un malessere generale, crampi e parestesie alle mani e ai piedi e, da due giorni, non riusciva più a sollevare la palpebra sinistra. È stato richiesto un controllo analitico presso le Cure Primarie ed è stato rilevato un livello di creatinina di 4,6 mg/dl (l'unico controllo precedente registrato nel nostro centro risale a 6 anni prima con un livello di creatinina di 1,5 mg/dl), per cui la paziente è stata indirizzata al Dipartimento di Emergenza. Non c'erano precedenti di malattie renali in nessun membro della famiglia.
Decorso clinico
La pressione arteriosa era di 135/67 mmHg, la frequenza cardiaca di 120 bpm e la temperatura di 37,5°C, con un esame fisico irrilevante. Le analisi del sangue ripetute in ED hanno confermato una funzione renale compromessa (creatinina 5,1 mg/dl e urea 245 mg/dl), insieme a sodio 124 mmol/l; potassio 3,5 mmol/l; pH 7,08; bicarbonato 5,9 mmol/l; pCO2 20 mmHg; calcio ionico corretto 0,69 mmol/l (normale 1,13-1,32); magnesio 1 mg/dl; leucociti 14.060 e il resto dell'emocromo.060 e il resto dell'emogramma e dello studio della coagulazione erano normali. Altre determinazioni analitiche differite hanno mostrato: calcio 7,4 mg/dl; fosforo 5,6 mg/dl; iPTH 298 pg/ml; vitamina D 18,27 ng/ml e acido urico 8,8 mg/dl. Lo studio immunologico (immunoglobuline, ANA) era normale. Elettroforesi del sangue: gamma globuline diminuite. La sierologia per i virus B, C e HIV era negativa. L'analisi sistemica delle urine ha mostrato pH 6,0, sangue ++, leucociti +++. Nelle urine delle 24 ore, la proteinuria era di 0,73 g, la clearance della creatinina di 12 ml/min, l'uricosuria di 600 mg, la calciuria < 4 mg/kg e l'ossaluria di 10 mg (normale: 4-31).
L'elettrocardiogramma mostrava ritmo sinusale, con sopraslivellamento ST di 1 mm in tutte le derivazioni. La radiografia del torace era normale. La radiografia dell'addome a cielo aperto mostrava estese calcificazioni renali bilaterali. Dopo la correzione dell'ipocalcemia, dell'ipomagnesiemia e dell'acidosi metabolica, il paziente è stato dimesso, senza alcun incidente rilevante durante il ricovero. I valori di laboratorio alla dimissione erano: creatinina 3,6 mg/dl; sodio 142 mmol/l; potassio 4,4 mmol/l; pH 7,43; bicarbonato 24,6 mmol/l; calcio 8,6 mg/dl; calcio ionico corretto 1,16 mmol/l; fosforo 2,9, iPTH 103 ng/ml e magnesio 1,9 mg/dl. Il trattamento alla dimissione era: carbonato di calcio 2,5 g ogni 8 ore; calcitriolo 0,5 mcg/die; bicarbonato di sodio 1 g/die e integrazione orale di potassio e magnesio.

Circa 48 ore dopo essere stata dimessa dal reparto di Nefrologia, la paziente ha consultato il Pronto Soccorso perché non era in grado di parlare o di eseguire movimenti della lingua. Inoltre, la paziente ha riferito che la notte precedente aveva avuto alterazioni nel controllo dei movimenti della mano destra. Aveva anche difficoltà a deglutire e un'intensa astenia. Non presentava febbre o cefalea. All'esame fisico, la pressione arteriosa era di 102/72 mmHg, la frequenza cardiaca di 75 bpm, la saturazione di ossigeno basale del 98% e il resto dell'esame era normale. Gli esami del sangue erano: creatinina 3,6 mg/dl; sodio 141 mmol/l; potassio 4,4 mmol/l; pH 7,43; bicarbonato 24,6 mmol/l; calcio 8,6 mg/dl; calcio ionico corretto 1,16 mmol/l e magnesio 1,9 mg/dl. Il paziente è stato valutato dal reparto di Neurologia ed è stato ricoverato per ulteriori approfondimenti. Questo reparto ha eseguito un test all'edrofonio (negativo), una TC cerebrale senza contrasto (nessun reperto significativo), un EEG (abbondanti focolai di attività parossistica [onde theta] nella regione temporale sinistra, con propagazione al resto dell'emisfero, nonché alla regione omologa controlaterale, formando alcuni focolai parossistici bilaterali di onde acute). È stato iniziato un trattamento con levetiracetam 250 mg/12 h, insufficiente a controllare le crisi. Il paziente è progredito verso uno stato focale, senza risposta al diazepam (fino a 10 mg) o ai boli di acido valproico, rendendo necessario il trasferimento in terapia intensiva. L'attività comica è stata riportata sotto controllo dopo l'inizio della perfusione di acido valproico (1 g/24 h), da quando il paziente è rimasto asintomatico. Successivamente, nel reparto di Neurologia, è stata monitorata con un trattamento orale: è rimasta asintomatica ed è stata dimessa con 500 mg/12 h di acido valproico per via orale.
Studio genetico
Data l'assenza di un'anamnesi familiare di malattia renale, la situazione attuale di insufficienza renale avanzata e, quindi, le difficoltà diagnostiche nell'eseguire studi specifici per chiarire il processo primario che aveva portato allo sviluppo della nefrocalcinosi, si è deciso di eseguire uno studio genetico. È stata richiesta un'analisi di tutti i geni noti associati alla malattia tubulointerstiziale http://nefrochus.villaweb.es/en/ che comprendeva l'analisi delle varianti geniche trovate nei geni noti associati alle forme di nefrocalcinosi (Nephrochus, Santiago de Compostela). Lo studio ha determinato che il paziente (II:1) era portatore di una mutazione missenso nell'esone 14 del gene SLC4A1, associato all'acidosi tubulare renale distale autosomica dominante (ATR-AD). Questa mutazione (c.1766G > A, fig. 2A) comporta la sostituzione di un aminoacido basico (p. R589H) con l'arginina.R589H) arginina (Arg, R) per un aminoacido istidina (His, H) non trovato in precedenza nei cromosomi normali della nostra coorte, né nel progetto internazionale 1000 genomi, né nel database dbSNP137, ma descritto in letteratura5,6, con un codice genomico rs121912744 catalogato come CLINSIG = patogeno e associato a famiglie con acidosi tubulare renale distale autosomica dominante. Lo studio funzionale eseguito con diversi strumenti di predizione in silico assegna criteri di patogenicità alla variante genica (SIFT: deleteria; polyphen2: deleteria; LRT: deleteria; MutationTaster: disease_causing_automatic; mutation assessor: media; FATHMM: tollerata; RadialSVM: deleteria e LR: deleteria).

Studio di co-segregazione
Per poter decidere su un'eventuale donazione di rene da vivente, viene eseguito uno studio di cosegregazione in entrambi i genitori (I:1 e I:2). Il fatto che nessuno dei due sia portatore della mutazione R589H indica che questa mutazione è de novo o spontanea, e quindi possono essere candidati alla donazione.
