ANAMNESI, MALATTIA ATTUALE ED ESAME FISICO

Anamnesi
Donna di 44 anni, che anni fa ha avuto una reazione cutanea compatibile con un'allergia all'ibuprofene e al metamizolo, senza successiva conferma da parte dell'allergologia. Fumatrice attiva di 10 sigarette al giorno da circa 20 anni (IPA circa 10), nega l'abitudine all'alcol. Anamnesi: ipercolesterolemia, in trattamento con atorvastatina 80 mg da 5 anni, malattia di Graves con lieve orbitopatia (all'ultimo controllo era eutiroidea) e asma bronchiale monitorata da pneumologia e trattata con salmeterolo/fluticasone propionato ogni 12 ore e salbutamolo al bisogno. Anamnesi familiare: padre con ipercolesterolemia e diabete mellito di tipo 2. Madre con ipercolesterolemia. Madre con ipercolesterolemia. Tre fratelli, nessun dato noto. Due figli, uno di 15 anni in attesa di analisi e uno di 13 anni con LDL 215 mg/dl in trattamento dal pediatra con rosuvastatina 20 mg/ezetimibe 10 mg e in attesa di studio genetico dell'HFHe).

Malattia attuale
È giunta al pronto soccorso per sintomi clinici iniziati 3 settimane prima, consistenti in dispnea progressiva fino al minimo sforzo, aumento dell'edema agli arti inferiori, crisi di dispnea parossistica notturna, palpitazioni con sensazione di irradiazione al collo, ecchimosi multiple agli arti superiori e inferiori e ipoestesia all'arto inferiore sinistro. Nega l'ortopnea o la riduzione della diuresi. Non ha presentato dolore toracico. Non presenta artralgie o artriti, né ulcere aftose orali. Non ha febbre a casa.

Esame fisico
Pressione arteriosa 129/84 mmHg, frequenza cardiaca 85 bpm, frequenza respiratoria 18 rpm, temperatura 37,6 oC. Condizioni generali accettabili, cosciente, orientato e collaborante. Ben idratato e perfuso, colore normale. Lieve tachipnea a riposo, con eloquio rallentato pur mantenendo la saturazione di ossigeno basale al 97%, lieve disfonia. Glasgow 15/15. L'auscultazione cardiaca ha mostrato toni ritmici a buona frequenza senza soffi, senza attrito pericardico. L'auscultazione respiratoria mostra minimi crepitii bibasali e qualche sibilo isolato. L'addome è irrilevante. L'esame neurologico ha evidenziato pupille isocoriche normoreattive alla luce, nervi cranici conservati, diminuzione della sensibilità tattile grossolana nell'arto inferiore sinistro, più marcata nella regione anteriore della coscia. L'andatura non è stata esaminata. Gli arti inferiori mostravano edema con fovea fino a metà gamba, con segni di insufficienza venosa cronica, senza segni di trombosi venosa profonda, con pulsazioni periferiche presenti e simmetriche. Erano presenti numerose piccole ecchimosi sugli arti superiori e inferiori.

ESAMI COMPLEMENTARI
All'arrivo al Pronto Soccorso: Analisi: troponina I ad alta sensibilità 855,40 ng/l (normale 2-15,6) e proteina C-reattiva 32,7 mg/l (normale < 5). Emoglobina 14,2 g/dl, leucociti 10,08 x10^3/μl, con eosinofili 1,68 x10^3/μl (normale 0,02-0,55) e piastrine 79 x10^3/μl. La coagulazione era normale, tranne il D-dimero 1.785 ng/ml (normale < 500). Elettrocardiogramma all'arrivo: ritmo sinusale a 93 bpm, PR 0,14 s costante, QRS 0,10 s, asse elettrico oltre +90o, depressione ST di 1 mm in II, III, aVF, V3-V6, onde T appiattite nelle derivazioni inferiori e negative in V3-V6. La radiografia del torace non mostrava cardiomegalia o condensazione parenchimale. Era presente un'ilarità pronunciata. Non è stato osservato alcun versamento pleurico o impingement del seno costofrenico. Visti i risultati, è stata richiesta la sierologia dei marcatori di danno miocardico e un'angiografia TC del torace per sospetto tromboembolismo polmonare. Angiografia TC del torace: non sono stati osservati segni di tromboembolismo polmonare, il parenchima polmonare non ha mostrato alterazioni, sono state osservate adenopatie subcentimetriche di aspetto probabilmente reattivo a livello para-aortico, paratracheale destro, ilare e subcarinale di 1,5 cm. Esami di laboratorio di controllo a 4 ore: troponina I aumentata a 1.770,3 ng/l, con CK normale. Durante la degenza in terapia intensiva e nel reparto di medicina interna: dato il sospetto clinico, è stato richiesto con urgenza un pannello autoimmune, in cui è stata riscontrata la positività degli anticorpi anti-neutrofili citoplasmatici con positività degli anticorpi anti-mieloperossidasi (IgG) (19,1 UI/ml [0-6]), il resto negativo. È stata proseguita la serializzazione dei marcatori di danno miocardico, con un valore di picco della troponina I di 5.065 ng/l. Il valore di picco del peptide natriuretico cerebrale pro-cerebrale era di 6.819,8 pg/ml (alta probabilità di insufficienza cardiaca nei pazienti di età inferiore a 55 anni se > 450 pg/ml). Nelle analisi di routine, estratte 72 ore dopo il ricovero, glucosio 157 mg/dl, colesterolo LDL 261 mg/dl, colesterolo HDL 59 mg/dl, trigliceridi 155 mg/dl, lattato deidrogenasi 449 U/l (125-220), complemento C3 61 mg/dl (90-180) con C4 normale, tireotropina 0,34 μUI/ml (0,35-4,94), tiroxina libera 0,85 ng/dl (0,7-1,48), triiodotironina libera 1,62 pg/ml (1,71-3,71). Lo screening per l'HIV e altri test immunodiagnostici infettivi erano negativi. L'ecocardiogramma al letto del paziente, eseguito in terapia intensiva al momento del ricovero, mostrava un ventricolo sinistro (LV) non dilatato con funzione sistolica conservata, addirittura ipercontrattile con ipertrofia concentrica con un setto interventricolare di 14 mm e una parete posteriore di 13 mm. Radice aortica non dilatata. Ventricolo destro (RV) dilatato con diametro basale di 39 mm, parete laterale di 10 mm con immagine iperecoica adiacente alla parete laterale. Insufficienza triscuspidale con pressione sistolica arteriosa polmonare stimata (PSAP) di 100 mmHg. Atrio destro dilatato (RA) con un'area di 22 cm2. Flusso mitralico normale. Lieve versamento pericardico adiacente al LV. L'ecocardiogramma eseguito dalla cardiologia 72 ore dopo il ricovero ha mostrato (superficie corporea 1,9 m2). LV non dilatato (DTD 47 mm, 51 ml/m2), senza ipertrofia al basale (IVS 9, PP 9 mm), sebbene con un progressivo ispessimento dai segmenti medi e soprattutto dall'apice (15 mm), con funzione sistolica globale conservata (EF 71% 4C), senza evidenti alterazioni della contrattilità segmentale. Modello di riempimento mitralico restrittivo, con E/A 2,2, e' 6 cm/s, E/e' 14. Camere destre dilatate (RV 42 mm al basale, RA 18 cm2). RV normocontrattile (TAPSE 19 mm, onda s 12 cm/s). Atrio sinistro (LA) dilatato (38 ml/m2). Senza una buona visualizzazione della radice aortica, apparentemente non dilatata. Vena cava inferiore (IVC) dilatata (27 mm), con scarso collasso inspiratorio. Dilatazione delle vene sovraepatiche. Leggero versamento pericardico inferiore (2 mm), senza segni di compromissione emodinamica. Nessun trombo intracavitario apparente. Valvola aortica trivalve con mobilità conservata. Flusso aortico normale. Normale morfologia della valvola mitrale. Lieve insufficienza mitralica centrale. Lieve insufficienza tricuspidale e polmonare, stimando una PSAP di 49 mmHg (V max 2,9 m/s) e una PMAP di 30 mmHg (V max 1,9 m/s). TA polmonare 105 ms. In sintesi, presentava un quadro di restrizione miocardica, LV non dilatato con EF conservato, ipertrofia apicale, grave disfunzione diastolica, RV leggermente dilatato con EF conservato, alta probabilità di ipertensione polmonare, dilatazione biauricolare, lieve insufficienza mitralica e tricuspidale, lieve versamento pericardico. Data la storia clinica, compatibile con l'endocardite di Löffler. Dopo una settimana di ricovero, è stato eseguito un cateterismo cardiaco destro e sinistro. Dopo aver ottenuto un accesso radiale 6F, sono state visualizzate una LMCA di buon calibro senza lesioni angiografiche, un'arteria discendente anteriore (ADA) di buon calibro senza lesioni angiografiche e con un buon flusso distale, un'arteria circonflessa (Cx) di buon calibro senza lesioni angiografiche e con un buon flusso distale e un'arteria coronaria destra dominante (RCA) di buon calibro, senza lesioni angiografiche e con un buon flusso distale. La ventricolografia sinistra ha mostrato un ventricolo sinistro non dilatato con grave ipertrofia apicale, funzione sistolica conservata con LVEF 64,5%, lieve insufficienza mitralica, pressione end-diastolica LV di 29 mmHg. Per quanto riguarda il cateterismo destro, pressione AD = 25 mmHg, pressione sistolica RV = 43 mmHg, pressione diastolica RV = 11 mmHg, pressione media RV = 15 mmHg, pressione sistolica polmonare = 45 mmHg, pressione diastolica polmonare = 28 mmHg, pressione polmonare media = 33 mmHg, gradiente diastolico transpolmonare = PAMP - PCP = 4 mmHg, concludendo per un'ipertensione polmonare postcapillare isolata. La ventricolografia destra ha mostrato una significativa ipertrofia apicale con frazione di eiezione conservata (RVEF 52%), una lieve insufficienza tricuspidale e una lieve insufficienza polmonare. È stata eseguita una biopsia endomiocardica con 3 campioni (ventricolo destro). La biopsia settale ha mostrato un tappo fibroso di spessore normale che sovrasta il miocardio, privo di infiltrazione infiammatoria, senza criteri istologici per l'endocardite. La biopsia dell'apice è un frammento minimo di tessuto fibroso lasso senza alterazioni infiammatorie e materiale ematico, insoddisfacente per la diagnosi. La biopsia basale è un piccolo frammento di endocardio, senza miocardio, con discreta iperplasia endoteliale, suggestiva di un infiltrato reattivo e lievemente ematico secondario alla biopsia, senza infiltrazione infiammatoria. La risonanza magnetica cardiaca eseguita prima dell'inizio della ciclofosfamide ha mostrato ventricoli non dilatati con funzione sistolica conservata, risultati compatibili con la fibrosi endomiocardica biventricolare, con trombo apicale organizzato del ventricolo sinistro, secondario alla granulomatosi con poliangioite (fibrosi endomiocardica in fase avanzata), legatura del muscolo papillare inferiore e lieve ipocinesi dei segmenti apicali e dell'apice del ventricolo sinistro, nonché del segmento apicale della parete libera del ventricolo destro, allargamento biauricolare, insufficienza tricuspidale di dubbio significato, pericardite con segni di infiammazione attiva e lieve versamento pericardico. Spessore del setto miocardico 10 mm; anteriore 11 mm; laterale 10 mm; inferiore 11 mm. Diametro endodiastolico 49 mm; diametro endosistolico 35 mm. Spessore relativo della parete 0,24. Massa indicizzata: 39 g/m2. La risonanza magnetica cardiaca a 4 mesi (video 2) ha mostrato una significativa riduzione dello spessore dei segmenti distali rispetto allo studio precedente, assenza di tethering del muscolo papillare inferiore, ventricoli con volumi leggermente ridotti e funzione sistolica normale e lieve versamento pericardico. In breve, rispetto allo studio precedente, si è registrato un grande miglioramento degli spessori ventricolari e del trombo apicale, che è scomparso. Misure: ventricolo sinistro: setto 5 mm, parete posteriore 5 mm, DTD 48 mm, VTD 119 cc, VTS 53 cc, volume sistolico 67 cc, iVTD 66 cc/m2, iVTS 29 cc/m2, LVEF 56%. Ventricolo sinistro: setto 5 mm, parete posteriore 5 mm, DTD 48 mm, VTD 119 cc, VTS 53 cc, volume sistolico 67 cc, iVTD 66 cc/m2, iVTS 29 cc/m2, LVEF 56%. Ventricolo destro: RVT 143 cc, STV 60 cc, volume sistolico 83 cc, iVTD 79 cc/m2, iVTS 33 cc/m2, LVEF 58%. Atrio sinistro: area in 4 camere 16 cm2. Atrio destro: area in 4 camere 19 cm2. Aorta sinusale (diametro nei seni di Valsalva): 28 mm. Aorta ascendente: 25 mm. Aorta discendente: 19 mm.

EVOLUZIONE CLINICA
Dopo l'esecuzione di esami complementari di primo livello al pronto soccorso con i risultati descritti, è stato sospettato un tromboembolismo polmonare, che è stato escluso dall'angio-TC. Dato il quadro clinico e i dati analitici, si è deciso di ricoverare il paziente in terapia intensiva. Questa unità ha consultato la medicina interna per la valutazione. A causa dell'anamnesi (sinusite, ipereosinofilia), delle manifestazioni cliniche (dispnea, edema agli arti inferiori, ecc.), delle analisi (enzimi cardiaci elevati, trombopenia, eosinofilia, ecc.) e dei dati ecocardiografici di infiltrazione miocardica compatibile con l'endocardite di Löffler, si è sospettato che potesse trattarsi di APEEG e si è richiesto uno studio ELISA ANCA urgente, che è risultato positivo (mieloperossidasi). Il trattamento steroideo è stato iniziato immediatamente con boli di 1 g di 6-metilprednisolone per 3 giorni consecutivi, con un significativo miglioramento clinico che si è riflesso sui parametri analitici (trombopenia, eosinofilia e troponina), da proseguire con 60 mg di prednisone al giorno. Dopo 7 giorni di ricovero, la ciclofosfamide è stata somministrata in boli di 500 mg (dose fissa) ogni 15 giorni, programmati per completare 6 boli. È stato eseguito un cateterismo cardiaco destro e sinistro con biopsia, che non ha chiarito la diagnosi. Clinicamente ed emodinamicamente stabile, è stata dimessa dall'ospedale dopo 2 settimane di ricovero, in trattamento con prednisone 60 mg a colazione (progressivamente ridotto a 15 mg), calcio 600 mg/colecalciferolo 1.000 UI (1 compressa al giorno).000 UI (1 compressa al giorno), acido ibandronico (1 compressa al mese a digiuno), torasemide 5 mg (1 compressa a colazione), acido acetilsalicilico 100 mg (1 compressa a pranzo), omeprazolo (1 capsula a colazione) e atorvastatina 80 mg (1 compressa a cena).

Il follow-up ambulatoriale ha mostrato colesterolo totale 413 mg/dl, colesterolo non-HDL 326 mg/dl e trigliceridi 308 mg/dl; è stato iniziato un trattamento con anti-PCSK9 (evolocumab 140 mg sottocute ogni 2 settimane) e con esteri etilici di acidi omega-3 (due capsule ogni 12 ore). La risposta è stata spettacolare, con una riduzione del colesterolo LDL a 62 mg/dl, del colesterolo HDL a 66 mg/dl e dei trigliceridi a 125 mg/dl. La dispnea non è tornata e i reattanti di fase acuta sono rimasti normali, senza eosinofilia.

DIAGNOSI
Insufficienza cardiaca congestizia e ipertensione polmonare isolata postcapillare correlate a miocardite acuta (endocardite di Loeffler) con pattern di restrizione miocardica e grave disfunzione diastolica nel contesto della granulomatosi eosinofila con poliangioite. Il trombo apicale nel ventricolo sinistro si è risolto.
Risoluzione della trombopenia moderata di origine autoimmune.
Sindrome del paziente eutiroideo. Ipercolesterolemia familiare primaria (HFHe molto probabile).
Ipertrigliceridemia secondaria.
