ANAMNESI, MALATTIA ATTUALE ED ESAME FISICO

Anamnesi
Anamnesi familiare: madre affetta da presbiacusia all'età di 68 anni.

Anamnesi personale:
Ex fumatore di mezzo pacchetto di sigarette al giorno per 12 anni (ICAT 6 pacchetti/anno).
Sordità neurosensoriale profonda bilaterale con impianto cocleare a 47 anni, con elettrocardiogramma (ECG) basale compatibile con preeccitazione ventricolare. Clinicamente, ha presentato palpitazioni autolimitate e le è stato consigliato di sottoporsi a uno studio elettrofisiologico e all'ablazione delle vie accessorie, che la paziente ha rifiutato.
Non aveva un'anamnesi cardiologica precedente, né altre anamnesi mediche o chirurgiche di interesse.

Malattia attuale
Una donna di 57 anni ha presentato dispnea in classe funzionale IV, intolleranza al decubito, oliguria ed edema ulcerato agli arti inferiori per 3 settimane con evoluzione torpida.

Esame fisico
Febbrile. Pressione arteriosa (BP) 91/52 mmHg, frequenza cardiaca (HR) 135 bpm, SatO2 93% aria ambiente.
Condizioni generali regolari, collaborante e cosciente. Non idratato, ritardo nella ricarica capillare con freddezza acrale. Tachipnea con trazione sopraclaveare. Ortopnea di 45°. Con ingorgo venoso giugulare.
Auscultazione cardiaca e polmonare: toni cardiaci rapidi e ritmici, senza soffi o extratoni. Mormorio vescicolare conservato con crepitii bibasali.
Addome: morbido e depressibile, non dolente alla palpazione. Nessun segno di peritonismo. Non sono palpabili masse o megaliti. Sono presenti rumori idroaerei.
Arti inferiori (arti inferiori): edema fino alla radice degli arti inferiori con ulcere distali nella seconda, terza, quarta e quinta falange degli arti inferiori. Nessun segno di trombosi venosa profonda (TVP).
Pulsazioni pedali non palpabili a causa dell'edema.

ESAMI COMPLEMENTARI
Prima del ricovero nell'Unità di Terapia Intensiva (UTI)
Emocromo: emoglobina 18 g/dl, leucociti 15.490 cellule/mm3 (85% N e 7,5% L), piastrine 25.2000, glicemia 174 mg/dl, creatinina 1,75 mg/dl, urea 176 mg/dl, sodio 130 mEq/l, K 4,70 mEq/l, CPK 1936, LDH 1158 pg/ml, CRP 133 pg/ml. Procalcitonina 7 ng/ml. HsTnI 3.909 pg/ml e BNP 4.915 pg/ml.
Gas del sangue venoso: pH 7,24, CO2 36, HCO3 13,4, lattato 5,9 mmol/l.
Radiografia del torace: cardiomegalia globale a scapito delle camere sinistre, segno del doppio contorno e lieve evidenza di congestione venosa polmonare.
Durante il ricovero in Terapia Intensiva
Ecocardiografia iniziale: ventricolo sinistro con diametri interni normali.
Spessore della parete normale, ecogenicità aumentata. Grave ipocinesia globale. EF gravemente depressa (25% secondo la stima visiva). Grande massa nella regione apicale del ventricolo sinistro, con bassa mobilità, superficie liscia, moderata ecogenicità, indipendente dal miocardio sottostante senza assottigliamento parietale in questa regione, di circa 30x18 mm di diametro. Suggerisce un grande trombo apicale. Atrio sinistro nei limiti della norma. Ventricolo destro con diametri interni e spessore della parete normali. Ridotto accorciamento longitudinale.
EF visiva moderatamente depressa. Atrio destro nei limiti della norma. Valvola mitrale con lieve ispessimento dei foglietti, buona apertura. Insufficienza centrale secondaria lieve-moderata. Valvola aortica senza alterazioni. Valvole destre senza alterazioni strutturali significative. Lieve insufficienza tricuspidale. Aorta toracica senza reperti patologici. Vena cava inferiore non dilatata con normale collasso inspiratorio. Assenza di versamento pericardico. PSAP stimata normale. Conclusioni: ventricolo sinistro non dilatato, con grave ipocinesia globale e EF gravemente depressa. Trombo apicale.
Sierologia: sierologia positiva per il virus C epatico, oltre a IgG e IgM contro il citomegalovirus e IgG contro il virus di Epstein Barr. Tutti gli altri test erano negativi (PCR per enterovirus, HIV, HBV, HSV, Parvovirus B19, Brucella, Rickettsia, Mycoplasma, Chlamydia pneumoniae, Borrelia burgdorferi).
Angiografia coronarica: stenosi non significativa dell'arteria discendente anteriore distale (30% senza altre stenosi angiografiche significative.

In reparto
Emocromo completo: glicemia 146 mg/dl, HbA1c 7,5%, creatinina 0,82 mg/dl, K 4,4 meq/l, Na 139 meq/l, Cl 105 meq/l, Ca 9,9, fosforo 4, magnesio 2,2. LDH 555 U/l. Ferro 107 ug/dl, ferritina 747 ng/ml, TSI 28,2%. Colesterolo totale 157 mg/dl, HDL 51, LDL 86. TG 103 mg/dl. TSH 3,33 UI/ml. BNP 1479 (in diminuzione). CRP 2,9 mg/l. Troponine 2354 pg/ml.
Proteogramma normale: albumina 3,6, percentuale di albumina 53,8%, alfa-1 globuline 0,3, percentuale 5,2%, alfa-2 0,7, percentuale 10,8%, beta globuline 0,7 (percentuale 11,2%), gamma globuline 1,3 (percentuale 19%). Catene leggere: catene kappa libere 64,15, catene lambda libere 31,5.

Proteine nelle urine delle 24 ore: catene leggere normali. Catene kappa < 1,85 mg/dl, catene lambda < 5 mg/dl.
Emocromo: emoglobina 13,7 g/dl, ematocrito 42,8%, volume corpuscolare medio 90fKl, leucociti 9150/microL, neutrofili 54,8%, piastrine 279000/microL.
GSV: pH 7,3242. pCO2 39,5, bicarbonato 30,1 mmHg, acido lattico 3,7.
Ecocardiografia dopo la dimissione dall'unità di terapia intensiva: ventricolo sinistro con diametri interni leggermente ridotti. Spessore della parete leggermente aumentato in modo diffuso rispetto al diametro della cavità e aumento dell'ecogenicità. Lieve ipocinesia globale.
Frazione di eiezione moderatamente depressa (41%) al biplano di Simpson. Modello di riempimento mitralico restrittivo. Rapporto E/e ́ 16. Trabecole muscolari a livello apicale senza trombo intraventricolare. Atrio sinistro leggermente dilatato. Ventricolo destro di diametro normale e pareti con accorciamento longitudinale ridotto e frazione di eiezione depressa (TAPSE 10). Atrio destro leggermente dilatato. Valvola aortica a foglietto sottile con lieve rigurgito centrale. Valvola mitrale con lieve ispessimento diffuso dei lembi, moderata insufficienza centrale, con ERO di 0,2, vena contracta di 5 mm, volume di rigurgito di 22 ml e raggio PISA di 0,6. Valvola tricuspide con foglietti sottili, buona apertura e moderata insufficienza centrale. Radice aortica e aorta ascendente senza reperti patologici.
Vena cava inferiore dilatata con ridotto collasso inspiratorio. Assenza di versamento pericardico. PSAP stimata di 44 mmHg. Liquido libero nella cavità addominale. Conclusioni: ventricolo sinistro con pareti leggermente ispessite rispetto al diametro della cavità, con aumentata ecogenicità. Ipocinesia globale con frazione di eiezione moderatamente depressa. Segni di disfunzione diastolica avanzata. Ventricolo destro di parete e diametro normali con frazione di eiezione depressa. Moderato rigurgito mitralico centrale. Ipertensione polmonare lieve.

Studio della trombofilia e dell'autoimmunità: lupus anticoagulant negativo, proteina C e S normali, nessuna resistenza alla proteina C attivata, fattori di coagulazione V, VII e von Willebrand e antitrombina normali. Nessuna mutazione nei geni della protrombina, nel gene del fattore V Leiden, nel gene MTHFR e nel gene del fattore XII. Anticorpi normali anti-cardiolipina e anti-beta-2 glicoproteina.
Biopsia rettale: mucosa rettale senza alterazioni morfologiche rilevanti. Non si osservano depositi anomali dopo la colorazione con rosso Congo e la mucosa rettale non presenta alterazioni morfologiche rilevanti.
Biopsia del grasso sottocutaneo: sono state eseguite tecniche di rosso Congo su sezioni seriali e immunoistochimica per l'amiloide A, le catene pesanti e leggere dell'immunoglobulina con risultati negativi.

Durante il follow-up ambulatoriale
Ecocardiografia ultimo controllo, prima della riammissione: ventricolo sinistro con pareti leggermente ispessite rispetto al diametro della cavità, diametri assoluti nel range di normalità, con ecogenicità aumentata. Ipocinesia globale con frazione di eiezione gravemente depressa (27%). Segni di disfunzione diastolica avanzata. Massa nell'apice compatibile con un trombo. Ventricolo destro di parete e diametro normali con frazione di eiezione depressa. Moderata insufficienza mitralica secondaria. Grave insufficienza tricuspidale.
PET-CT: nessuna linfadenopatia ipercapillare cervicale, sopraclaveare o mediastinica con pattern lambdoide suggestivo di sarcoidosi linfonodale. Non ci sono lesioni polmonari sospette di sarcoidosi polmonare. Assenza di versamento o iperenfasi pleurica o pericardica sospetta per pleurite o pericardite attiva. Iperenhancement miocardico diffuso di lieve intensità (SUVmax=2,3) e molto omogeneo, che suggerisce una cardiomiopatia dilatativa aspecifica che potrebbe essere di origine virale (CMV) tra le altre possibilità. Conclusioni: non vi sono reperti PET suggestivi di sarcoidosi polmonare, linfonodale o cardiaca. Cardiomiopatia diffusa aspecifica che potrebbe essere di origine virale (CMV IgM+).
Scansione DPD: nessuna captazione patologica nell'area di proiezione cardiaca. Nel resto della scansione ossea non sono stati osservati focolai di captazione ossea patologica. Conclusione: studio negativo per il rilevamento della cardiomiopatia dovuta alla deposizione di amiloide TTR.
Esami di laboratorio: glucosio 133 mg/dl, urea 51 mg/dl, creatinina 1,32 mg/dl, proteine totali 6,6 g/dl, bilirubina totale 1,35 mg/dl, bilirubina diretta 0,65 mg/dl, transaminasi aspartato (GOT) 37 U/, transaminasi alanina (GPT) 39 U/l, gamma glutamil transferasi (GGT) 67 U/l, fosfatasi alcalina (ALP) 103 U/l, alfa amilasi 34 U/l, CPK 253 U/l, lattato deidrogenasi (LDH) 402 U/l, sodio 139 mEq/l, potassio 4,90 mEq/l, cloro 108 mEq/l. Proteina C-reattiva 10,4 mg/l.
Peptide natriuretico cerebrale (BNP): 1579 pg/ml (in precedenza 370--150--429).
Troponina I (alta sensibilità): 2044,3 pg/ml (precedenti 2384--650--1500-1196).
Studio genetico della malattia mitocondriale: individuazione delle mutazioni più frequenti associate all'encefalopatia mitocondriale di tipo MELAS. È stata rilevata la presenza della mutazione m.3243A>Gen nel gene MT-TL1. Questa variante è stata trovata in eteroplasia con il 13% dell'allele G mutato.
Biopsia endomiocardica: numerose fibre cox-negative (> 50%). Sebbene sia riportato un aumento dei cardiomiociti COX-negativi attribuito all'età, una percentuale così alta potrebbe essere compatibile con una malattia di origine mitocondriale.

EVOLUZIONE CLINICA
Al Pronto Soccorso, con il sospetto clinico di un'insufficienza cardiaca a insorgenza subacuta di eziologia incerta ma con una grave situazione attuale con ipotensione e ipoperfusione periferica oltre a parametri analitici infettivi e marcato aumento dei marcatori di danno miocardico, è stata decisa l'infusione di espansori di volume e l'inizio dell'ossigenoterapia con Ventimask FiO2 31% e della terapia antibiotica i.v..
In assenza di risposta alle prime misure di emergenza, il paziente è stato ricoverato in terapia intensiva in stato di shock cardiogeno con necessità di supporto con farmaci vasoattivi (dobutamina e noradrenalina).
Al momento del ricovero, è stato eseguito un ecocardiogramma urgente che ha mostrato una grave disfunzione sistolica biventricolare (LVEF 15%) con un grave rigurgito mitralico secondario e un trombo ventricolare apicale, per il quale è stata iniziata l'anticoagulazione con enoxaparina e la perfusione con levosimendan. Un'angiografia coronarica d'emergenza ha escluso la coronaropatia e il paziente è stato etichettato come shock cardiogeno nel contesto di una probabile miocardite acuta. Durante le prime ore di degenza in terapia intensiva, il paziente era sonnolento ma reattivo e cosciente, mantenendo una AMT di 75 mmHg con una frequenza cardiaca di circa 80 bpm, ma richiedendo un supporto vasoattivo. Qualche miglioramento della funzione renale con poliuria e dal punto di vista respiratorio, che ha richiesto un supporto solo con cannule nasali.
Perfusione distale accettabile con buoni controlli gasometrici ma con acido lattico persistentemente elevato.
Nei 7-10 giorni successivi la paziente è rimasta stazionaria, dipendente da farmaci vasoattivi (VAD), con livelli di troponine e BNP persistentemente elevati (anche se in lieve diminuzione) e nessun miglioramento della funzione cardiaca ventricolare. Durante il ricovero in Terapia Intensiva è stata anche valutata dall'angiologia, che ha ritenuto necessario eseguire un'amputazione metatarso-falangea della seconda-quarta falange MII in poche settimane, a causa della necrosi delle stesse, probabilmente secondaria alla bassa gittata cardiaca, alle alte dosi di VAD e all'embolia da trombo ventricolare.
Dato il sospetto di miocardite a possibile eziologia infettiva per i dati di grave disfunzione globale e per l'elevazione dei marcatori cardiaci e dei reagenti di fase acuta, sono stati richiesti esami sierologici, con positività del virus epatico C, nonché delle IgG e IgM contro il citomegalovirus e delle IgG contro il virus di Epstein-Barr, mentre il resto degli esami è risultato negativo. Le emocolture sono state richieste e sono risultate negative. È stata richiesta una cardio RM con LGE, ma poiché il paziente aveva un impianto cocleare non è stato possibile eseguirla.
Dopo un mese di ricovero in unità coronarica, con un lento ma progressivo miglioramento, rimanendo emodinamicamente stabile dopo la sospensione dei farmaci vasoattivi, è stata infine trasferita nel reparto ospedaliero. È stato eseguito un nuovo ecocardiogramma che ha mostrato un miglioramento della funzione biventricolare (LVEF 41%), senza che fosse visibile alcun trombo intraventricolare. A livello miocardico si osservava una lieve ipertrofia concentrica del ventricolo sinistro, che appariva iperecogeno e con una ridotta dimensione della cavità ventricolare e dati di disfunzione diastolica avanzata con aumento delle pressioni di riempimento e delle dimensioni dell'atrio sinistro, senza altre alterazioni valvolari oltre alla già citata insufficienza mitralica. I dati erano suggestivi di una malattia di deposito o infiltrativa, con un'origine infiammatoria/virale meno probabile.
Alla luce di questi risultati, è stato proseguito uno studio eziologico approfondito, escludendo malattie autoimmuni (batteria di autoanticorpi negativa) e malattie protrombotiche (studio speciale della coagulazione con eterozigosi per mutazioni nel gene del fattore XII, della metiltetraidrofolato reduttasi e del fattore V Leiden).
Per lo studio di eventuali malattie infiltrative, l'amiloidosi cardiaca, sia AA, AL che da transtiretina (TTR), è stata il primo obiettivo di studio. Il proteinogramma delle urine e le catene leggere urinarie sono risultate negative, così come la biopsia del retto e del grasso sottocutaneo con colorazione rosso Congo. Per escludere l'amiloidosi familiare o senile da transtiretina, è stata eseguita una scansione con tecnezio-99 difosfonato, che non ha identificato depositi anomali di TTR. Per lo studio di un'eventuale sarcoidosi cardiaca, è stata eseguita una PET-CT su tutto il corpo con 18 fluorodesossiglucosio, che ha mostrato una captazione circonferenziale diffusa e omogenea in tutto il miocardio ventricolare sinistro, suggestiva di una malattia di deposito piuttosto che infiammatoria, ma non compatibile con il tipico coinvolgimento cardiaco della sarcoidosi, che di solito è frammentario. Un esame del sangue ha escluso la presenza di emocromatosi (ferritina, transferrina e indice di saturazione della transferrina normali), nonché la malattia di Wilson e la malattia di Fabry.
La paziente è stata dimessa in buona classe funzionale, dopo oltre 2 mesi di ricovero, con una diagnosi di cardiomiopatia di origine non affiliata, e rivista in consultazione ogni tre mesi.
Inizialmente ha presentato un miglioramento clinico e analitico; tuttavia, a partire dall'ottavo mese dalla dimissione, si è verificato un progressivo peggioramento con un aumento del BNP e della troponina, oltre a una riduzione della LVEF e alla necessità di un nuovo ricovero per recidiva del trombo intraventricolare.
Per questo motivo è stato iniziato un trattamento con apixaban 5 mg ogni 12 ore ed è stato ottimizzato il trattamento diuretico e dell'insufficienza cardiaca.
Dopo la dimissione dall'ospedale, la paziente è stata indirizzata all'ambulatorio delle cardiopatie familiari per chiarire se potesse avere una cardiomiopatia di questo tipo. Ad un esame più approfondito, sono stati notati la bassa statura della paziente (126 cm), la presenza di ipoacusia neurosensoriale e la sindrome di Wolff-Parkinson-White (WPW), che hanno fatto sospettare una malattia mitocondriale MELAS. A conferma di ciò è stato richiesto uno studio genetico che ha evidenziato una mutazione m.3243A>G nel gene MT-TL1, con un'eteroplasmia del 13% nel sangue periferico, la variante più frequentemente associata alle malattie mitocondriali e in particolare alla sindrome MELAS (encefalopatia mitocondriale, acidosi lattica ed episodi simili all'ictus).
Al fine di dimostrare un maggior grado di eteroplasmia a livello miocardico e la possibile associazione della miocardite come possibile fattore scatenante di un così marcato peggioramento della funzione cardiaca, è stata eseguita una biopsia endomiocardica, che ha confermato questo sospetto. La paziente è stata inoltre sottoposta a valutazione neurologica ed è stato avviato uno studio familiare matrilineare.

DIAGNOSI
Possibile miocardite acuta su cardiopatia sottostante che si presenta come shock cardiogeno con evoluzione favorevole.
Malattia mitocondriale MELAS con mutazione m.3243A>G nel gene MT-TL1.
Cardiomiopatia ipertrofica secondaria a MELAS.
Sindrome di WPW (tratto di latera sinistra).
Trombo intraventricolare ricorrente con embolia periferica (necrosi e amputazione delle falangi inferiori).
