ANAMNESI, MALATTIA ATTUALE ED ESAME FISICO

Anamnesi
Presentiamo un paziente maschio di 78 anni, non fumatore, senza fattori di rischio cardiovascolare (CVRF) noti o altre abitudini tossiche. Nel 2013 ha presentato un episodio di fibrillazione atriale parossistica, senza alterazioni dell'ecocardiogramma o dell'ergometria, per il quale è stato dimesso. Il paziente non è stato anticoagulato poiché all'epoca aveva un CHA2DS2-Vasc di 1 punto. Da allora, l'unico trattamento del paziente è stato il lorazepam occasionale.

Anamnesi oncologica:
Nell'ottobre 2016, il paziente ha iniziato a presentare disfonia intermittente. La tomografia computerizzata (TC) ha mostrato una massa polmonare nell'emitorace destro di circa 33 mm e molteplici adenopatie ilari omolaterali e mediastiniche. È stato inoltre riscontrato un versamento pleurico destro con immagini pseudonodulari multiple e un'atelettasia segmentaria nel lobo medio.
A causa di questi risultati, il paziente è stato indirizzato allo pneumologo, che ha eseguito una broncoscopia con aspirazione e una tomografia a emissione di positroni (PET), che ha confermato una massa ipermetabolica nel lobo superiore destro compatibile con una neoplasia polmonare primaria. Il paziente presentava inoltre adenopatie ipermetaboliche a diversi livelli, tra cui un'adenopatia sopraclavicolare destra, un versamento pleurico destro e lesioni ipermetaboliche nel sesto arco costale.
Lo studio anatomo-patologico ha rivelato un adenocarcinoma (ADC) del polmone e l'analisi genetica ha identificato la traslocazione di ALK, che è risultata fortemente associata alla genesi di questo tipo di tumore.
Infine, al paziente è stato diagnosticato un adenocarcinoma polmonare di stadio IV (T2aN2M1) con traslocazione di ALK ed è stato iniziato un trattamento palliativo di prima linea con crizotinib, un inibitore della tirosin-chinasi.
Dopo due cicli di chemioterapia, una TC di controllo ha mostrato una risposta parziale con riduzione della massa polmonare (20 mm), riduzione delle dimensioni delle adenopatie paratracheali e scomparsa del versamento pleurico. Da gennaio 2017 a giugno 2017, ha ricevuto un totale di 6 cicli di crizotinib (500 mg/24 ore) e il paziente ha raggiunto una malattia stabile. Durante questo periodo, il paziente non ha avuto eventi avversi rilevanti.
Da allora, il paziente è stato monitorato clinicamente ogni mese e ogni sei mesi è stata eseguita una TAC di follow-up. Non ha avuto effetti avversi legati al trattamento oncologico e la malattia è rimasta stabile secondo i criteri RECIST.

Malattia attuale
Nel novembre 2019, durante un consulto oncologico di follow-up, il paziente ha riferito la comparsa lenta ma progressiva di edema agli arti inferiori e un aumento di peso fino a 5 kg negli ultimi mesi. Ha inoltre riferito di aver notato una frequenza cardiaca ancora più lenta del solito, circa 30-40 battiti al minuto senza vertigini o sincope, e una lieve dispnea senza una chiara ortopnea.
Una TAC di controllo ha mostrato che la massa polmonare è rimasta stabile, ma sono stati osservati un lieve versamento pleurico, un versamento pericardico laminare e un'ipodensità periportale compatibile con un edema.
È stato deciso di sospendere temporaneamente crizotinib, è stato iniziato un trattamento con un diuretico dell'ansa e la paziente è stata indirizzata al reparto di cardio-oncologia per escludere un'insufficienza cardiaca congestizia.

Esame fisico
Alla prima visita presso il reparto di cardio-oncologia, il paziente era iperteso (187/91 mmHg) e la saturazione di ossigeno era normale. L'esame fisico non ha rivelato pletora giugulare, ma presentava riflesso epatogiugulare ed edema con pitting in entrambe le estremità inferiori. L'auscultazione cardiaca era ritmica a circa 40 battiti al minuto, senza soffi.

ESAMI COMPLEMENTARI
L'elettrocardiogramma ha mostrato ritmo sinusale a 43 battiti al minuto, con blocco atrioventricolare di primo grado e QT normale (QTc 422 ms).
Non sono state evidenziate alterazioni significative negli esami del sangue: glucosio 82 mg/dl, urea 38 mg/dl, creatinina 1,15 mg/dl, velocità di filtrazione glomerulare (CKD-EPI) 60 ml/min/1,73 m, sodio 145 mEq/l, potassio 4.6 mEq/l, magnesio 2,2 mg/dl, albumina 3,8 g/dl, colesterolo 177 mg/dl, emoglobina 14 g/dl, leucociti 4,41 x 103/ml, piastrine 149 x 103/ml.
Una volta iniziato il trattamento diuretico e migliorata la situazione clinica del paziente, è stato determinato l'NT-proBNP, il cui valore era di 115 pg/ml (intervallo normale da 0 a 300 pg/ml).
È stato eseguito anche un ecocardiogramma che ha mostrato un'ipertrofia settale da lieve a moderata con frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF) conservata (LVEF stimata 58%). La radice aortica era lievemente dilatata (42 mm di aorta ascendente) con un lieve rigurgito della valvola aortica e mitrale.
L'atrio sinistro era leggermente dilatato. Il ventricolo destro era normale per dimensioni e funzione. Era presente un lieve rigurgito tricuspidale senza significativa ipertensione polmonare e un lieve versamento pericardico.

EVOLUZIONE CLINICA
Dopo la prima visita, le condizioni del paziente sono state sospettate di essere un'insufficienza cardiaca secondaria a bradicardia. La bradicardia è un comune effetto avverso cardiovascolare di crizotinib, che può anche causare insufficienza cardiaca.
Secondo i criteri di Framingham per l'insufficienza cardiaca, il paziente soddisfaceva due criteri maggiori e tre minori. La diagnosi è stata ulteriormente supportata dai risultati ecocardiografici di ipertrofia settale da lieve a moderata con LVEF conservata e lieve versamento pericardico.
La diagnosi differenziale è stata fatta con altre entità che potrebbero causare una congestione sistemica:
La congestione sistemica può essere causata sia da disturbi renali che da sindrome nefrosica. L'associazione tra cancro del polmone e sindromi paraneoplastiche è frequente, compresa la sindrome nefrosica. Come si può vedere dai risultati di laboratorio, la funzione renale del paziente era normale e l'albumina e il colesterolo rientravano nei range di normalità.
Anche l'insufficienza epatica può essere una causa di edema, ma il paziente non aveva una storia di etilismo e sia la bilirubina che gli enzimi epatici erano normali.
Va inoltre notato che la compressione venosa dovuta alla progressione del tumore può causare edema alle estremità inferiori. Tuttavia, nella TAC di controllo dell'ottobre 2019 non sono state riscontrate adenopatie addomino-pelviche o inguinali.
Alcuni farmaci che fanno parte dei diversi trattamenti oncologici possono causare una congestione sistemica (ad esempio, corticosteroidi, analgesici come ibruprofene, naprossene...). La nostra paziente, tuttavia, non era in trattamento con nessuno di questi farmaci.
Quando il paziente è stato indirizzato al reparto di cardio-oncologia, il crizonitib era già stato sospeso e il diuretico dell'ansa era stato iniziato. Da allora, il paziente è progredito positivamente, perdendo fino a 2-3 chilogrammi. Inoltre, è stato iniziato l'uso di enalapril 5 mg/24 ore al giorno a causa dell'ipertensione osservata durante la consultazione.
Al paziente è stata infine diagnosticata una bradicardia sintomatica secondaria a crizotinib e un'insufficienza cardiaca congestizia con LVEF conservata.
Dopo una settimana di trattamento, il paziente ha perso 5 kg e non presentava segni di congestione. Ha inoltre riferito un aumento della frequenza cardiaca. Il monitoraggio Holter della pressione sanguigna ha mostrato che il paziente aveva un'ipertensione di grado 1 e il trattamento è stato modificato.
Il diuretico dell'ansa ha potuto essere ritirato perché il paziente ha avuto un'evoluzione positiva, i segni congestizi si sono risolti, gli esami effettuati non hanno evidenziato una grave cardiopatia e la frequenza cardiaca si è attestata intorno ai 60 battiti al minuto. Dopo un consulto multidisciplinare, e considerando la risposta spettacolare che aveva mostrato in precedenza, si è deciso di riprendere crizotinib con un attento monitoraggio.

DIAGNOSI
Insufficienza cardiaca con LVEF conservata secondaria a bradicardia sinusale. Bradicardia sinusale secondaria a crizotinib.
Adenocarcinoma polmonare al IV stadio con traslocazione di ALK.
